儿童鞍区未成熟畸胎瘤1例10年随访病例报告

林小梅 李 博 龚静山 周克英 桑艳梅

1 病例资料

女，汉族，10岁，因“生长发育停滞2年”至深圳市人民医院(我院)门诊就诊。患儿近2年无明显诱因身高增长停滞，偶发头痛，逐渐出现多饮、多尿、夜尿增多，视力下降。自起病以来，精神尚可，面色稍苍白，胃纳一般，大小便未诉异常。

否认矮小、智力障碍、肿瘤家族史。父母非近亲婚配，父亲身高170 cm，母亲身高160 cm。患儿靶身高158.5 cm。

体格检查：呼吸、脉搏、血压正常。身高131.2 cm( P3～P10)，体重33.0 kg(P50～P75)，BMI 19.2 kg·m-2(P91)。未见满月脸、水牛背，颈部、腋下、腹股沟未见黑棘皮改变。面色、口唇稍苍白。视力检查右眼0.7，左眼0.05。甲状腺未触及肿大。双乳房TannerⅠ期，心、肺、腹部检查未见异常。外生殖器未见畸形，阴毛TannerⅠ期。肌张力和腱反射正常。

辅助检查：垂体MR检查(图1A、B)显示，垂体鞍内、鞍上区见囊实性软组织肿块影，边界较清，大小31 mm×23 mm×32 mm，信号混杂，内见少许短T1信号灶，增强后肿块内部分实质明显强化，垂体柄增粗，呈结节状，增强后亦明显强化，视交叉受压，右侧颈内动脉部分受包绕，左侧颈内动脉及左侧海绵窦未见受累。双眼视野检查示，左眼颞侧视野缺损，右眼视野缺损。双眼底照相(图2)示，双眼视神经萎缩。血常规Hb 100.0 g·L-1。促甲状腺素受体抗体(TRAb)阴性。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)活性正常，α、β地中海贫血基因检测均阴性。垂体功能检查情况见表1，生长激素(GH)未激发值0.42(参考值：0.003～3.6)ng·mL-1，24 h尿皮质醇123(参考值：39～348)μg。17α-羟孕酮、肾素血管紧张素、醛固酮、空腹血糖、空腹胰岛素、空腹C-肽、糖化血红蛋白均阴性。

表1 手术前后垂体功能及其他检查

图1 垂体MR

图2 双眼眼底照相

初步诊断多种垂体激素缺乏症(MPHD)，鞍区占位性病变，继发性视神经萎缩？超重。拟制定个体化激素替代治疗方案，择期行垂体占位切除术。

激素替代治疗方案：①糖皮质激素：患儿尚处于青春发育前期，按照未停止生长的皮质醇替代方案指南[1]，口服醋酸氢化可的松上午10 mg、下午7.5 mg，根据上午8点血皮质醇、同步促肾上腺皮质激素(ACTH)及生长速率、骨龄监测情况调整剂量。②左旋甲状腺素：每日 50 μg，晨起空腹顿服，根据甲状腺功能监测情况调整剂量。③去氨加压素每次0.05 mg，bid，首次0.1 mg。

手术及放疗：于就诊后2个月时在全麻下行冠切右额开颅肿瘤近全切除术。术前3 d糖皮质激素改为静脉滴注氢化可的松(50 mg·m-2·d-1)，每次32 mg，q 12 h；手术当日剂量(100 mg·m-2·d-1)为每次64 mg；术后48 h内减至每次32 mg；术后3 d减至上午10 mg、下午7.5 mg口服。术中见肿瘤大部分位于鞍隔硬膜内，向鞍上生长，漏斗部受累，双侧视神经受压变型；漏斗部少量肿瘤未切除，视神经和双侧颈内动脉保护完好。病理为囊实性肿瘤，质地硬韧，内见脂类物质和毛发，肿瘤色白，病理诊断：未成熟畸胎瘤(IPIT)，含生殖细胞成分。免疫组化：人绒毛膜促性腺激素(hCG)阴性、甲胎蛋白阴性、白细胞共同抗原(LCA)阳性。确诊：MPHD；颅内(鞍上区)IPIT；继发性视神经萎缩(双眼)；超重。术后予放疗，瘤床照射，剂量为30～50 Gy，分25次，疗程5周。术后头痛消失，仍有多饮、多尿、视觉异常。激素替代治疗方案同前。术后半年多饮多尿症状逐渐消失，去氨加压素停药。术后8个月复查MR显示鞍区肿块已完全切除(图1C)。

重组人生长激素(rhGH)治疗：术后2年患儿(12岁)身高134.6 cm(约-2.65 SD)，2年内身高增长仅3.4 cm，骨龄9.9岁，复查脑垂体MR显示无肿瘤残留或复发迹象，予rhGH 3.6 U/次(0.1 U·kg-1·d-1)，睡前皮下注射。每2～3个月监测IGF-1、甲状腺功能、血糖、血脂等。14岁调整至5 U/次，最大rhGH用量6.25 U/次。治疗第1年身高增长11.7 cm，第2年增长9.2 cm，身高标准差积分由治疗前-2.65 SD提高至0.75 SD，治疗过程中无不良反应。治疗3年6个月后停用。

戊酸雌二醇替代治疗：患儿14岁时乳房B1期，外阴PH1期，予戊酸雌二醇，起始剂量0.125 mg qd，后每6个月增加0.25～0.5 mg，根据血清雌二醇、黄体生成素、卵泡刺激素水平、盆腔B超观察子宫发育情况调整剂量。治疗2～3年时乳房B4～5期，外阴PH 2～3期。16岁后在妇科门诊予人工周期治疗。16岁4个月月经初潮，29～30 d一次，月经不规律，最长相隔2～3个月，每次持续2～5 d，量少，红色，无痛经。

随访至22岁3个月，身高167.0 cm，体重70 kg，BMI为25.1 kg·m-2(P90～P95)，垂体MR复查未见肿瘤复发，未发现智力障碍、神经认知功能障碍及第二肿瘤。双颞侧偏盲症状及超重均无明显改善。

2 讨论

中枢神经系统生殖细胞肿瘤(GCTs)以组织病理学命名可分为生殖细胞瘤和非生殖细胞性生殖细胞肿瘤(NG-GCTs)两大类[2]。NG-GCTs进一步分为卵黄囊瘤、绒毛膜癌、胚胎癌、畸胎瘤(包括IPIT、成熟畸胎瘤和伴有恶性转化的畸胎瘤)、混合性生殖细胞瘤。IPIT多发生于6～12岁儿童[3-6]，男女比例约为2.5∶1，好发部位依次为松果体区、鞍上区和丘脑基底节[4,5]。鞍区生殖细胞肿瘤好发于年轻女性[7]，其他部位均好发于男性。鞍区IPIT罕见，据报道在美国占颅内原发性肿瘤的0.3%～0.5%[8]，在欧洲占2%[9]。

国外[4,10,11]和国内文献[5,6,12,13]均显示，约95%的鞍上肿瘤有内分泌紊乱，常合并垂体激素缺乏症、尿崩症、间脑综合征；与伴神经和/或眼科症状的患儿相比，以内分泌症状首发的患儿往往诊断时间更长。鞍区肿瘤早期主要表现为多饮、多尿，逐渐出现视力视野改变、脑积水，部分患儿可有垂体功能低下、性征发育迟缓；基底节区肿瘤早期出现对侧肢体轻偏瘫，伴有动作笨拙，随着肿瘤增大可出现脑积水、视野缺失等；松果体区肿瘤主要表现为脑积水、Parinaud综合征、外展神经麻痹、共济失调等；位于第三脑室的肿瘤主要表现为脑积水；位于第四脑室的肿瘤表现为梗阻性脑积

水、共济障碍等。目前国内外文献中的治疗重点均为手术辅以放疗、化疗，对伴有垂体功能低下患儿的内分泌治疗甚少提及。

Sawamura等[14]报道了1970至1998年111例GCTs患者的随访情况，中位随访时间8.2年，9例IPIT患者生存率为67.0%，68.2%需要醋酸氢化可的松替代治疗。国内报道[5]，30例IPIT患者的2年生存率为60.0%，平均生存时间4年5个月。胎儿和新生儿IPIT的预后亦不乐观[15]。本例IPIT患儿经手术、放疗和内分泌治疗，随访10年余，鞍区MR扫描显示无复发，患儿生存质量良好，无智力障碍、神经认知功能障碍，无肿瘤残留或复发迹象，可能与显微神经外科技术的进步使肿瘤切除程度提高和规范的多学科治疗有关。

本例患儿术前游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)减低，促甲状腺激素(TSH)在正常范围，术后TSH明显降低(0.01～0.066 μIU·mL-1)，术后9～10年TSH基本恢复正常，提示手术后的下丘脑-垂体-甲状腺轴有逐渐恢复迹象。患儿术前上午8时皮质醇降低，ACTH基本正常，术后ACTH<1.00～0.90 pg·mL-1。提示术后下丘脑-垂体-肾上腺轴恢复正常的机会小，需进行终身皮质激素替代治疗。患儿用药后无医源性库兴综合征，无骨龄加速。

鞍区和鞍上中枢神经系统肿瘤继发性抗利尿激素缺乏导致的中枢性尿崩症(CDI)可为暂时性或永久性，取决于下丘脑神经元受损程度。 本例患儿予去氨加压素替代治疗，术后半年多饮、多尿症状逐渐消退，考虑为暂时性CDI。

rhGH治疗适应证为手术与放疗或化疗完成1～2年后，无肿瘤复发；禁忌证为活动的恶性肿瘤和颅内高压[16]。本例患儿符合rhGH适应证，亦无禁忌证，治疗后身高平均每年增长8.4 cm，用药3年半后身高标准差积分提高至0.75SD。治疗中未见不良反应，每3个月监测IGF-1、甲状腺功能、血糖、血脂，均正常。成人终身高167.0 cm[17]。

本例患儿14岁时予戊酸雌二醇替代治疗，16岁4个月时月经来潮，目前月经仍不规律，能否获得生育能力仍有待进一步观察评估。本例患儿术前超重，随访至22岁3个月，BMI为25.1 kg·m-2(P90～P95)，垂体MR复查未见肿瘤复发，未发现智力障碍、神经认知功能障碍及第二肿瘤。双颞侧偏盲症状及超重均无明显改善。 由于下丘脑的机体能量稳态调节作用机制复杂，下丘脑性肥胖目前仍是临床治疗的难点，药物治疗以及减重手术的疗效，有待进一步验证。

致谢：感谢中山大学孙逸仙医院梁立阳教授的指导。