儿童松果体母细胞瘤的临床特征及预后相关因素分析

李 苗 孙艳玲 王淑梅 杜淑旭 龚小军 任思其 高文超 万露露 武跃芳 邱晓光 李春德 田永吉 刘 巍 武万水 孙黎明

中枢神经系统 (CNS) 肿瘤是儿童期最常见的实体肿瘤，其中松果体区实质肿瘤相对罕见，占儿童CNS肿瘤的1%以下[1,2]。松果体母细胞瘤(PB) 是发生于松果体实质的恶性肿瘤，好发于儿童，预后差[3-5]。目前国内关于儿童PB的病例报告不多。本文回顾性分析首都医科大学附属北京世纪坛医院(我院)儿科近年收治的原发性儿童PB的临床表现、治疗及预后情况，为PB的临床诊疗提供参考。

1 方法

1.1 伦理和知情同意 PB患儿的治疗方案经过我院伦理委员会批准(2015伦审其他12号)，患儿法定监护人均签署针对检查和治疗的知情同意书。

1.2 病例纳入标准 ①2017 年 1月至2021年 12月在我院住院、经手术病理确诊(至少经过2家儿童神经外科专科医院的病理专家会诊)为PB的患儿，②起病年龄≤18岁。

1.3 肿瘤分级及分期 按照2016及2021年WHO的CNS肿瘤分类标准确定患儿的病理类型及分级[6,7]。肿瘤分期：M0为无转移；M1～4期统称为M+期[8]。

1.4 治疗 PB尚缺乏统一的治疗方案，我院按照高级别脑肿瘤采用手术联合化疗或放疗。治疗方案主要参照欧洲及美国脑肿瘤中心治疗方案[9-12]，并根据患儿情况进行个体化调整。患儿在术前行头颅及脊髓MR检查(平扫及增强)，并行肿瘤标志物检测。

放疗均为全脑全脊髓放疗(CSI), 剂量范围30～36 Gy，局部瘤床加量至55～60 Gy。

放疗前化疗方案：年龄<3岁采用与髓母细胞瘤相仿的化疗方案[9-12]：环磷酰胺/长春新碱(CTX/VCR)、甲氨蝶呤(HDMTX)、卡铂/依托泊苷(CARBO/VP16)等交替化疗，至满3岁再行放疗。年龄>3岁先行CARBO/VP16化疗1～2个疗程后，再行放疗。

放疗后化疗方案：顺铂(CDDP)/VCR/洛莫司汀(CCNU)或替莫唑胺(TMZ)、CTX/VCR、CARBO/VP16持续静点72 h或96 h等交替化疗；治疗中出现复发、进展者，根据患儿情况换用异环磷酰胺(IFO)/奈达铂(NDP)/VP16、贝伐珠单抗联合化疗等方案。

1.5 随访及疗效评估 通过门诊或电话随访，本研究随访截止日期为 2022年 8月31日，术后2年内每3个月、术后2～5年每6个月行影像学检查(头颅及全脊髓平扫加增强MR扫描)和肿瘤标志物检测。

1.6 资料截取 患儿的性别、起病年龄、临床表现、诊断年龄、影像学表现(调取原始MR图像，由本研究课题组重新阅片)、手术病理检查结果、治疗和随访情况。

1.7 统计学方法 应用 SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料采用卡方分析，计量资料采用xˉ±s或M(P25，P75)表示。生存资料采用 Kaplan-Meier及Cox回归分析。总体生存期 (OS)定义为从明确诊断到死亡的时间。无进展生存期(PFS)定义为从明确诊断至首次出现肿瘤复发、进展的时间。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间在我院住院的PB患儿 共17例，1例失访，16例进入本文分析，男15例(93.8%)，女1例。中位诊断年龄67.6(20.7，129.4)个月。

2.2 临床特征 起病时临床表现以颅高压症状为主，包括头痛11例，呕吐10例，眼球运动障碍及视力下降(斜视3例、复视及视力下降各1例)，抽搐3例，嗜睡及意识改变3例，头晕恶心2例，走路不稳和发热各1例，无患儿合并明显内分泌功能障碍。

MR表现：颅内原发肿瘤表现为松果体区及三脑室后占位，部分可向邻近组织蔓延，1例肿瘤扩散至第四脑室；13例术前伴有幕上脑积水；原发肿瘤的信号特点：类圆形或分叶状，边界不清，呈浸润性生长，信号/密度混杂，增强MR多提示肿瘤不均匀强化，可伴钙化及出血等。 5例起病时即为M+期，其中脊髓播散3例、脑干及脊髓播散1例、骶尾部椎管内种植转移1例。

2例行全外显子基因检测，其中1例家族成员中有肿瘤病史(外祖父有“垂体瘤”病史)，该患儿存在胚系Dicer1移码突变(c.4407_4410del，p.S1470Lfs), 变异频率46.0%，同时检测出多种体细胞基因(AHNAK2、AXIN2、KRT9、PARP4、RAB11FIP1、SPNS3、UBE2NL)错义突变，但未发现与表型有明显关联，未见基因重排及基因拷贝数变异；1例PB患儿发现体细胞BRCA1移码突变(c.1961del, p.K654Sfs*47)和PRKDC移码突变(c.496del, p.I166Yfs*6), 变异频率分别为1.6%和7.1%。

2.3 治疗 16例均接受肿瘤切除手术，其中全切12例(75%)，近全切4例。手术入路采用经胼胝体-穹窿间入路15例， Poppen入路1例，无明显围手术期并发症。肿瘤组织免疫组化分析：Ki-67指数<30% 3例，～60% 5例，～80% 8例。

术后均予放疗联合化疗，先化疗后放疗9例(起病年龄<3岁3例)，先放疗后化疗7例(起病年龄<3岁1例)。

2.4 随访 16例患儿随访10.7～102.2个月，中位随访时间47.6(36.8，56.9)个月。图1显示，OS 10.8～102.2个月，平均OS(90.7±7.6)个月，1、3、5年OS率分别为 (93.8±6.1)%、(85.9±9.3)%和(85.9±9.3)%。中位PFS 29.5(17.6，50.0)个月，1、3、5年PFS率分别为(87.5±8.3)%、(41.5±13.8)%和(33.2± 13.3)%。

图1 松果体母细胞瘤患儿Kaplan-Meier生存曲线

至随访结束，复发或进展9例，男8例，女1例，诊断年龄≥3岁8例，M0和M+分别为6和3例，肿瘤全切和近全切分别为6和3例，肿瘤Ki-67<30%、～60%和>60%分别为1、4和4例，术后先化疗后放疗5例，术后先放疗后化疗4例。死亡2例，诊断年龄均≥2岁，男和女、 M0和M+、肿瘤全切和近全切、肿瘤Ki-67指数～60%和>60%均各1例，均为术后先化疗后放疗。

2.5 预后影响因素分析 表1显示，纳入性别、诊断年龄、病初有无转移、肿瘤切除程度、肿瘤Ki-67指数、术后放化疗自变量对PB患儿预后行Kaplan-Meier单因素分析，男童5年OS率高于女童，差异有统计学意义(P=0.02)；肿瘤Ki-67指数～60%的PB患儿5年PFS率低于Ki-67指数<30%患儿，差异有统计学意义(P=0.032)。

表1 松果体母细胞瘤患儿5年总体生存(OS)率及5年无进展生存(PFS)率预后因素的Log-rank 检验

将表1中<0.2的变量行COX回归分析，肿瘤Ki-67指数～60%的患儿PFS缩短风险为<30%的患儿的3.211倍(HR= 3.211, 95% CI：1.027～10.037，P=0.045)，其他变量与5年OS和PFS的关联差异无统计学意义。

3 讨论

PB是临床罕见的松果体区实质肿瘤。美国脑肿瘤登记中心(CBTRUS)对全美2000至2017年1 133例成人和儿童PB患者的调查发现，其发病在总体上无明显性别差异，0～4岁年龄段发病率最高，预后也最差，因该年龄段儿童多不适合进行放疗所致；随年龄增长发病率逐渐下降；年轻人中黑人发病率高于白人[3]。也有报道指出，PB不同分子亚型中存在性别差异，PB-MYC 型男女比例为2.6∶1，PB-RB1型男女比例为1∶3.5[13]。本文16例PB患儿中，仅1例女孩，与文献[3-4]报道的性别比例不一致；诊断年龄<3岁4例，≥3岁12例，中位年龄5.6岁，无婴儿期起病者。

PB患儿的临床表现与肿瘤类型、大小、部位、进展速度等有关。本文16例患儿的肿瘤病灶均位于松果体区，13例存在幕上脑积水，故临床表现以头痛、呕吐等颅高压症状为主，部分患儿出现抽搐、意识障碍、三脑室

下疝等表现，需紧急降颅压缓解脑积水；8例在术前行脑室腹腔分流术，4例术前行三脑室底造瘘+活检术，脑积水缓解后择期行肿瘤切除手术。松果体区肿瘤需与生殖细胞瘤和星形细胞瘤等进行鉴别，影像学检查联合AFP、β-HCG等肿瘤标志物有助鉴别[4,14,15]，肿瘤切除术后病理诊断为确诊PB的金标准。

手术切除肿瘤仍为首要治疗方式[3-5,14,15]。因肿瘤位于松果体区，位置深，手术难度大。近年来，随着显微外科技术不断进步，儿童PB手术成功率得到很大提高。手术入路有多种选择[4,15]，本文16例患儿手术入路采用经胼胝体-穹窿间入路15例，Poppen入路1例，无明显围手术期并发症。肿瘤切除程度通常是影响患儿预后的重要因素，但本文12例肿瘤全切患儿和4例肿瘤近全切除患儿，生存率无明显差别，可能是因为4例肿瘤近全切患儿的肿瘤残留较小，故对生存影响不明显。因PB为高级别肿瘤(WHO 4级)[6,7]，恶性度高，容易沿蛛网膜下腔播散转移，目前普遍观点仍为安全前提下尽量手术切除肿瘤，对延长生存期具有重要意义[3,5]。

因对神经认知和内分泌功能的长期影响，多数研究推荐3岁以下CNS肿瘤患儿尽量避免放疗[8,10,14]，可考虑采用化疗或靶向治疗等，在18月龄至3岁后再行放疗。有研究指出，PB患者行局部放疗较CSI者预后差[12]。本文16例患儿均行CSI放疗。4例诊断年龄<3岁的PB 患儿中，3例先行化疗，采用与髓母细胞瘤相仿的化疗方案[9-12]交替化疗，化疗完成时2例年龄达3岁1个月，1例达2岁4个月，后均进行序贯CSI放疗。年龄>3岁的12例患儿中，6例先行化疗，原因与患儿脑脊液播散、放疗不配合等有关，CARBO/VP16化疗1～2个疗程后再行放疗。治疗中出现复发或进展者，根据患儿情况换用IFO/NDP/VP16、贝伐珠单抗联合化疗等方案，也可采用大剂量化疗联合自体干细胞移植等，必要时多学科会诊，考虑二次手术或二次放疗可能。本文中1例患儿复发后行二次手术治疗，2例患儿间隔3年以上行二次放疗，无患儿进行大剂量化疗联合自体干细胞移植。本文分析显示，放疗和化疗的先后顺序不同，并未对PB患儿的OS/PFS产生显著性影响，故术后可根据患儿个体特点选择合适的治疗方案。

儿童PB恶性度高，预后差[16]。2012年国内一项回顾性研究中，35例松果体实质肿瘤患者(含12例PB)的中位生存期为47.6个月[4]。美国St. Jude儿童医院2017年报道1997至2015年住院的41例儿童及年轻成人PB患者(男21例，女20例)，中位年龄5.5(0.4，28.1)岁，19例复发，中位PFS时间11.3个月，其中18例死亡；低年龄段(<3岁)及诊断时存在M+为治疗失败的主要危险因素；在5岁以上M0患儿中，全切/次全切较部分切除或活检者生存期更长(50.0 个月vs25.2个月)[5]。本文4例术前发现转移的患儿与无转移者比较，OS及PFS无明显差异，但PFS时间较短(48.6个月vs75.2个月)。年龄<3岁及诊断时存在播散转移、肿瘤非全切在本研究中对OS/PFS生存率的影响差异均无统计学意义；男童15例，14例存活，预后相对优于女童，与美国研究[3]存在差异，与国内2018年北京天坛医院田永吉等[17]报道相符，不除外存在种族及地域差异可能。鉴于样本量及回顾性研究的局限性，尚需进一步积累病例进行验证。16例PB患儿的平均OS为90.7(10.8～102.2)个月，中位PFS为29.5(95%CI：17.6～50.0)个月，5年OS/PFS分别为85.9%±9.3%及33.2%± 13.3%，优于以上研究数据[4-5,17]，提示经过多学科综合治疗手段及个体化治疗，可延长患儿的生存期。

Ki-67 常见于细胞增殖期的细胞核中，其功能与有丝分裂及细胞增殖密切相关，对多种肿瘤的发生、发展、转移以及患者的预后具有重要参考意义[18]，被广泛应用于肿瘤分子病理的诊断。本研究显示，Ki-67指数>30%为影响PB患儿PFS的不良预后因素。本研究中2例患儿行基因检测，1例提示胚系DICER1基因突变(DICER1综合征)。DICER1综合征，又称胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感性综合征，是一种由于DICER1基因突变引起的罕见的常染色体显性家族易感性遗传疾病，与多种儿童恶性实体肿瘤密切相关，易患PB、中枢神经系统肉瘤等CNS恶性肿瘤，建议家族进行癌症基因筛查[19-21]。该患儿多种体细胞基因错义突变的意义尚待进一步探索。1例PB患儿基因检测提示体细胞BRCA1突变。有研究指出，BRCA1/2与CNS胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤的不良预后有关[22]， 在PB中报道较少，本文患儿BRCA1突变频率较低，意义有待明确。

综上所述，儿童PB临床罕见，恶性度高，预后差。在安全前提下尽量手术切除肿瘤，结合规范的个体化放疗及化疗等综合治疗，可延长患儿总体生存期，但仍易复发/进展。Ki-67指数30%～60%的PB患儿较<30%者PFS显著缩短。