儿童及青年患者单侧脑萎缩相关疾病临床特征及发病机制的研究进展

刘璇，侯丽亚，万东君，尹榕

脑萎缩是多种因素诱发的脑容量缩小、重量减轻及脑室和蛛网膜下腔扩大，影像学表现为脑回变平、脑沟增宽增深，可分为与年龄相关的生理性脑萎缩和继发于脑外伤、感染、脑缺血等疾病的病理性脑萎缩[1]。高龄、局部微血管改变、小动脉栓塞闭塞或慢性脑灌注不足均与脑萎缩有关。另外，心血管危险因素，特别是高血压、心房颤动和卵圆孔未闭等也可导致脑萎缩进展[2]。但临床常见的脑萎缩不论是与年龄相关的生理性脑萎缩，还是各种病因导致的病理性脑萎缩一般发生于整个大脑，单侧或局部萎缩往往继发于一些临床罕见病，且发病年龄也趋于年轻化。结合目前的研究，针对儿童及青年患者单侧脑萎缩的疾病特点总结如下。

1 脑萎缩概述

1.1 一般特征 与衰老相关的脑部退行性改变不同，病理性单侧脑萎缩发病趋于年轻化，多在婴幼儿时期、童年期及青少年时期发病。大部分的这类疾病发病无性别差异，但有学者认为一些疾病，例如帕里-罗姆伯格综合征(PRS)，女性多见[3]。相关疾病发病率低，多为罕见病，临床表现复杂多样，因此在诊断及治疗方面尚在进一步探索阶段。

1.2 病因 针对单侧脑萎缩这一大类疾病，发病原因有多种，根据发病时间可分为先天性和获得性。先天性一般在婴幼儿时发病，出现临床症状及并发症的年龄也相对偏早，可能存在先天发育异常，是否与遗传相关目前尚无定论; 获得性单侧脑萎缩病因复杂多样，如前所述目前的研究认为与自身免疫[4]、血管炎症、病毒感染、创伤、肿瘤、缺血、出血[5]、静脉血栓形成、神经细胞毒性引起的神经元损伤、胎儿期宫内缺氧、产伤、婴幼儿时高热惊厥史[6]等因素相关。

1.3 影像学表现 单侧脑萎缩头颅MRI主要表现为各个序列的单侧脑萎缩改变，皮质变薄，脑沟变深，可伴有同侧侧脑室扩张、同侧代偿性颅骨肥厚和鼻窦扩张，例如戴克-戴维夫-马森综合征(DDMS)[7]; 有些疾病，如拉斯穆森脑炎(RE)患者中血管周围区域是磁共振信号变化和大脑体积损失的好发部位，早期表现为同侧尾状核头部的萎缩[8]，通过MRI随访可观察到信号变化和萎缩的进展。还有一些疾病仅表现为单个脑叶萎缩。

2 常见疾病及临床特征

2.1 DDMS DDMS在1934年由Dyke[9]首次描述。自发现以来，报告的DDMS病例不到100例[10]。DDMS典型三联征为癫痫、精神运动迟钝和偏瘫，但这些可能仅在16.6%的患者中被发现[11]。部分患者对DDMS的诊断取决于影像学发现[11]，其典型的影像学表现为单侧脑萎缩，同时可伴有同侧侧脑室扩张、同侧代偿性颅骨肥厚和鼻窦扩张等特征[7]。Diestro等[12]回顾了21例成人DDMS的临床和放射学表现，没有发现明显的性别和半球差异。其中癫痫发作可能是DDMS患者最常见的症状。在该研究[12]中，76.1%的患者有癫痫发作史。根据发病时间，DDMS分为先天性和后天两种亚型。先天性亚型在婴儿期即出现症状，其发病机制包括胎儿血管闭塞。而获得性亚型与儿童早期由于窒息、创伤、肿瘤、缺血、出血和感染引起的脑损伤有关[5]。据研究[13]推测脑萎缩和进行性神经功能缺陷与上述危险因素密切相关，由于缺血、缺氧、创伤所致的脑源性神经营养因子释放减少，进而导致脑萎缩。在DDMS的治疗方面，目前尚无确切的治疗方案，以对症治疗为主，主要是控制癫痫发作，针对难治性癫痫及进展性偏瘫，可行大脑半球切除术。相关研究[14]表明其成功率约85%。

2.2 RE 德国的流行病学研究[15]显示，RE的估计发病率在18岁以下的患者中为2.4/10 000 000。RE的平均发病年龄为6岁，因此该疾病主要发生在儿童或青春期早期，无性别差异[16]。RE在临床上以耐药局灶性癫痫、进行性偏瘫和认知能力下降为特征，并伴有单侧半球脑萎缩及持续的神经系统并发症[4]。血管周围区域是信号变化和大脑体积损失的好发部位。同侧尾状核头部的萎缩可能是大脑半球萎缩早期的一种典型病变，通过MRI随访可观察到信号变化和萎缩的进展[8]。目前RE的诊断主要依据2005年发布的欧洲共识[17]，其中包含MRI及EEG表现。一般而言，在发病3个月内，约有30%的RE患者EEG上出现一侧半球背景活动减弱，随着病情进展一侧半球慢波明显加重，其中87%表现为多形性δ活动，14%呈双侧半球慢波活动[18-19]。

RE的组织病理学特征是皮质的炎症反应、神经元丢失和局限于一个大脑半球的神经胶质增生[20]。单侧大脑半球萎缩作为RE的特征性影像学表现之一，其发病可能与免疫机制密切相关[4]。此外，有学者[4]认为局限于一侧大脑半球萎缩的特征似乎符合病毒感染的缓慢进展，具体的机制还有待进一步研究。在过去的近60年里，尽管针对RE的研究取得了相当大的进展，但其发病机制、病因学和更好的治疗方法仍在进一步探索中。

2.3 斯特格-韦伯综合征(SWS) SWS是一种罕见的神经皮肤综合征，主要由编码G蛋白a亚基的GNAQ基因的体细胞激活突变引起，体细胞GNAQ基因突变在SWS影响的皮肤毛细血管畸形、脑结构和内皮细胞中已得到了证实[21-22]。SWS发病率为1/5 000～50 000，男性和女性以及所有种族的患病率相同[23]。在临床上SWS主要表现为面部葡萄酒胎记，软脑膜血管瘤病和青光眼等，这可能是由于面部、眼睛及大脑软脑膜或神经节微血管发育畸形而导致的。除此之外，SWS随疾病进展还会出现一系列神经系统并发症，最突出的是癫痫。约80%的单侧SWS和95%的双侧SWS的患者均有癫痫发作[24]，大多数发生在出生后的第1年。在SWS中，反复癫痫发作引起的脑损伤可能会因皮质和慢性损伤引起的进行性血管损伤而进一步加重,皮质下血流受损导致缺氧，最终引起皮质发育不良及脑萎缩。另一方面，相关研究[25]表明，软脑膜血管畸形导致的脑静脉血流受损会导致长期缺血引起脑组织损伤，从而导致神经元丢失，进一步出现脑萎缩和钙化。这在SWS患者的神经影像学上得到了证实。另外，在SWS患者的手术标本中，病检发现皮质畸形、局灶性皮质发育不良和白质神经元的存在，因此SWS患者皮质畸形被推测是由于大脑发育中期软脑膜毛细血管畸形的缺血导致的[26-27]。

2.4 PRS PRS是一种罕见的获得性神经皮肤疾病，它通常出现在童年晚期或青春期，缓慢进展长达20年，然后趋于稳定[28]。这种疾病在女性中更为常见，每年的发病率为3/100 000[3]。其特征是进行性的单侧面部萎缩，包括皮肤、皮下组织、肌肉、软骨和骨骼，有时也可见色素沉着和脱发等，躯干和四肢很少受累[29]。PRS 患者最常见的神经系统症状是癫痫发作、三叉神经痛和偏头痛[29-31]。一些受影响的患者还出现眼内症状，如眼球内陷、葡萄膜炎和异色症[30-31]。一项对10例PRS患者进行的队列研究[32]显示，一半的患者MRI表现异常，这种异常在那些有神经系统并发症的患者中表现的更为明显。主要表现为脑白质高信号(WMH)和大脑半球萎缩，有趣的是上述病变通常见于面部萎缩的同侧[33]。早期有研究[31]提出了PRS的几种发病机制，包括自身免疫性、遗传性、创伤性和感染性以及交感神经失调。Kakisaka等[34]推测炎症过程也许可以解释T2高信号，并认为白质T2高信号可能反映了蛛网膜下腔积液，并与皮质萎缩有关。对侧脑萎缩在PRS患者中很少见。Asai等[35]认为，与面部偏侧萎缩相关的脑萎缩可能不是头皮萎缩引起的简单压迫的结果。由于面部真皮来源于神经嵴或神经管[36]，可以推测面部真皮和大脑的萎缩是由胚胎发育过程中祖细胞的单一损伤引起的。总之，目前对这种罕见疾病的病因的理解是有限的。很少有研究表明脑白质病变的意义，这些病变是如何产生及进展的，以及它们如何与PRS的其他特性相关联，后期还需要进一步的研究去证实。

2.5 单侧惊厥-偏瘫-癫痫综合征(HHE) HHE是1957年由Gastaut等[37]首次描述，是一种罕见的儿童长期发热惊厥性癫痫发作的结果。它多见于小于4岁的儿童，主要的临床特征是由发热惊厥诱发的单侧性阵挛性癫痫发作，并逐渐发展为晚期局灶性癫痫。除晚期癫痫外，随着疾病进展还会出现同侧偏瘫、认知障碍，如语言或记忆障碍、智力障碍等[38-39]。由于儿童发热和发热性惊厥的早期和充分管理，HHE综合征在发达国家变得罕见。在撒哈拉以南的非洲地区，HHE综合征仍然可导致儿童长期发热性癫痫发作的感染性疾病[6]。癫痫急性期的神经放射学研究[40]表明，受影响的大脑半球存在细胞毒性水肿，几周后水肿消退就会出现同侧半球的脑萎缩，脑萎缩与血管分布区域无明显相关性。发作间期EEG显示单侧或双侧慢波，受影响的脑半球幅度较高，局灶性尖峰或慢尖峰波，或阵发性弥漫性活动[37]。HHE综合征的病理生理机制尚不清楚，可能是由静脉血栓形成或神经细胞毒性引起的神经元损伤，大脑提示有畸形和/或皮质发育不良；另一方面，细胞损伤引起的丘脑功能障碍可导致丘脑皮质回路的功能障碍，并在癫痫的发生中发挥重要作用[41]。

针对偏侧脑萎缩这类疾病，因发病率低、有些疾病病源少，尚未进行系统研究，目前针对不同疾病的临床治疗不尽相同。偏侧脑萎缩患者大部分会伴随癫痫发作，临床上以控制癫痫为主，有些患者发展到后期会出现难以控制的癫痫发作，需要行外科手术切除病变脑组织。目前针对这类疾病的治疗大多以对症治疗为主，也许针对发病机制的深入研究可以为疾病治疗策略的制定提供帮助。

3 发病机制

3.1 免疫机制 对RE的相关研究表明，免疫机制可能为偏侧脑萎缩的一大重要机制。当前研究[4]表明，在CNS疾病中发挥作用的免疫病理机制可以分为三种类型：抗体介导的发病机制、细胞介导的免疫机制、小胶质细胞激活介导的神经退行性变。神经病理学和免疫学研究[42]支持大脑的初始损伤是由T细胞和小胶质细胞介导的观点，这可能为疾病诊断及治疗提供思路。

3.1.1 抗体介导的免疫机制 Rogers等[43]的研究表明，针对抗GluR3抗体的血浆置换，有效地改善了RE患者的癫痫发作频率和神经功能缺损。随后研究[44-46]表明，在其他类型的癫痫患者中检测到了抗GluR3抗体，并且在一些RE患者的血清中发现了其他抗神经元抗体，如Munc-18和α7-乙酰胆碱受体。前期有研究[47]认为，RE中神经元丢失的原因与抗体介导的反应或离子通道受体的直接激活有关，这些抗体的出现可能是该疾病的继发性病理过程，而不是发病机制的核心。目前，抗体介导的病理改变仍不能完全解释致病过程。

3.1.2 细胞介导的免疫机制 近年来对RE患者受影响的大脑半球的病理检查[4]显示，细胞毒性CD8+T细胞l吞噬细胞为主要的浸润性T细胞，更重要的是，在炎症病变中，约10%是颗粒酶-b阳性CD8+T细胞，这可作为细胞毒性T细胞引起的神经元损伤的有力证据。另外，在RE中存在大量的驻留记忆T细胞(TRM细胞)[48]。这些TRM的存在可能与RE临床表现之前的免疫反应有关，TRM细胞的局部重新激活，可能由癫痫诱发的炎症触发，招募有抗原经验或新启动的T细胞进入大脑，从而延续慢性炎症以及脑组织的进行性破坏[48]。另一方面，炎症细胞因子分泌于T细胞的观点引起了越来越多的关注，因为这可能是细胞免疫反应的证据[4]。

3.1.3 小胶质细胞诱导的免疫机制 小胶质细胞作为大脑中驻留的固有免疫细胞，其激活状态是RE中最典型的病理特征之一[4]。大脑不同区域小胶质细胞的激活水平多样，与T细胞浸润相关，特别是在皮质损伤的早期病理阶段[49]。随着更多的研究[50-51]，小胶质细胞释放IL-1β等细胞因子和炎症小体激活可导致其他癫痫疾病的癫痫发作并引起神经元损伤的观点被证实。最近研究[52]表明，病理阶段的小胶质细胞内吞体Toll样受体(TLRs)的上调为T细胞浸润和攻击神经元提供了微环境，导致炎症小体和趋化因子的激活甚至增加，为小胶质细胞激活介导的神经退行性变提供了直接证据。

3.2 病毒感染 局限于单侧大脑半球的病理特征似乎符合病毒感染的缓慢进展。在针对RE患者的研究[53]中发现，EB病毒和TLR3的高表达与脑萎缩严重程度相关。Zhang等[54]在RE患者脑组织中观察到HCMV全称 pp65的表达升高，并发现HCMV pp65 染色的强度与RE患者较早的癫痫发作年龄和更严重的单侧皮质萎缩相关，上述结果表明HCMV感染可能参与了RE的发展，并与单侧皮质萎缩相关。Chen等[55]在脑组织的神经元和星细胞中检测到EB病毒和人类疱疹病毒6型(HHV6)的共同表达，并伴有高频率的CD8 T细胞，提示EB病毒、HHV6感染和CD8 T细胞的激活都与RE的发病机制有关，并可能参与了脑萎缩的进展。还有相关研究[56]发现RE患者脑组织中人乳头瘤病毒抗原高表达，这可能也与大脑半球萎缩有关。然而，病毒感染机制并不能充分说明其发病机制，目前尚无研究检测到单侧脑萎缩患者脑组织中的病毒复制，潜在的原因仍有待进一步研究。

3.3 遗传机制 发生在单侧的大脑半球萎缩，除了炎症、免疫、病毒感染等可能的机制，有研究者发现这可能与遗传有关。先前的研究发现了几个与单侧大脑半球脑发育相关的基因和蛋白质。研究[42]表明，与皮质发育不良的脑标本相比，RE患者脑组织中干扰素-γ(INF-γ)和五种趋化因子(包括CCL5、CCL22、CCL23、CXCL9和CXCL10)的mRNA表达增加。这可能说明了单侧大脑半球萎缩的遗传机制。另一方面，SWS相关的脑萎缩，与编码G蛋白a亚基的GNAQ基因的体细胞激活突变相关，它会影响软脑膜毛细血管的发育，影响血管内皮，进而影响大脑结构[21-22]。另外，前期在针对PRS患者的研究[36]表明，面部真皮和大脑的萎缩可能是由胚胎发育过程中祖细胞的单一损伤引起的。脑萎缩是否与遗传相关，目前尚未完全清楚。遗传机制在导致偏侧脑萎缩中的具体病理过程仍需进一步研究去证实。

偏侧脑萎缩相关疾病临床罕见，可能还有些疾病尚未被发现。患病人群多见于儿童及青少年，导致的并发症随着疾病进展会对患者造成严重的不良影响，偏侧脑萎缩相关的机制因不同疾病而异，主要与免疫机制、病毒感染、遗传机制、外伤、缺血、神经毒性、神经营养因子缺乏等因素相关。目前在诊疗方面仍存在许多局限，需要充分的认识相关疾病，并深入了解其发病机制，为疾病诊断及治疗提供帮助。