王悦芬教授运用中药减毒增效治疗免疫性肾脏病经验

李一民 付 倩 沈 存 刘梦超 孟 元 崔方强 赵文景 王悦芬△

(1.北京中医药大学2020级硕士研究生，北京 100105；2.首都医科大学附属北京中医医院肾病科，北京 100010；3.内蒙古自治区乌海市海勃湾区中医医院心脑脾胃科，内蒙古 乌海 015000)

免疫性肾脏病是一组慢性肾小球疾病的总称，包括紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、免疫球蛋白A肾病等，均与免疫性肾损害有关。20世纪60年代糖皮质激素开始用于免疫性肾脏病的治疗。糖皮质激素作用快速，效力强大，为广大肾脏病患者的治疗及延缓疾病进程做出了巨大贡献。但糖皮质激素增加了感染、骨髓抑制及诱发肿瘤等风险，同时激素抵抗、激素依赖等增加了肾脏病的治疗难度[1]。所以临床上亟需寻找可以辅助糖皮质激素的药物，以减少其毒副作用，或增加其疗效。

王悦芬，教授，首都医科大学附属北京中医医院主任医师，长期从事肾脏病相关研究，在多年临床治疗免疫性肾脏病中积累了丰富的经验。通过归纳总结王教授对免疫性肾脏病的认识，糖皮质激素使用不同阶段的病机、中医证型的认识，相应的临床常用经验方及中药加减应用，并通过验案进行分析，结合王教授临证体会，并从中药的免疫调节、类糖皮质激素作用、对垂体-下丘脑-肾上腺皮质(HPA)轴调节作用等方面，分析王教授经验用药对糖皮质激素治疗免疫性肾脏病的减毒增效机制。

1 病因病机认识

免疫性肾脏病的发生是内外因素共同作用的结果，在先天肾脏亏虚的基础上，其发病多有感染史，六淫杂至，合于风寒、寒湿、风湿，或火毒外袭加之先天不足，导致阳强阴弱或阴强阳弱，日久内舍于脏腑，以肾脏为主要病位，可损及肝、肺、脾，使脏腑功能紊乱，痰湿瘀热等邪气内生，邪扰肾络，出现蛋白尿、血尿、水肿等，导致疾病的发生发展。可见中医学对免疫性肾脏病病机的基本认识是“本虚标实”“阴阳失调”[2]。

王教授在前人基础上，提出“邪伏”肾络是免疫性肾脏病缠绵日久并易病情反复的重要病机。风热、湿热、痰瘀等“伏邪”循经潜藏于肾络，可于感受外邪、激素撤减、饮食内伤等因素扰动后“爆发”，是导致病情易反复的重要原因。综上，王教授认为免疫性肾脏病的主要病机为“阴阳失调，正虚邪伏”。

2 糖皮质激素对免疫性肾脏病病机、证型的影响

生理剂量的糖皮质激素具有类似中医“少火”样生理作用。外源性糖皮质激素长期超生理剂量使用的情况下，此“纯阳”之性的药物容易成为发越、耗损人体正气的“壮火”[3]。在肾脏病的治疗中，糖皮质激素能激发肾阳，回阳救逆，扶正祛邪，化气利水，调整阴阳以达疗效。在大剂量使用外源性“壮阳”开始修补肾脏“藩篱”的时候，可见大量蛋白尿、水肿等诸症消退，故阳虚不显，但因人体对外源性阳气有依赖，且内在风、热、痰、湿、瘀等伏邪并未完全消除，且机体HPA轴长期受到外源性激素的冲击而功能受到抑制[4]，所以若快速减停激素或者感染引动伏邪，就会出现疾病反复，且激素的副作用也开始显现，导致阴液亏虚，阴虚则无以滋润形体、脏腑、精髓，阳失制而易动，临床表现出一派阴虚内热之象，部分患者会出现库欣综合征、股骨头坏死等不良反应，表现为中医湿热、血瘀的证候特点。糖皮质激素撤减期，由于使用了大剂量长疗程的糖皮质激素，阴虚已甚，“壮火食气”，阴虚伴随气虚。随着激素撤减后，阴虚证好转，但由于外源性“纯阳”的减少，气阴两虚继而可发展为阳虚或阴阳俱虚，此时虽然邪气不显，但内伏之邪较前深入于肾络，一旦诱因引动，疾病亦可爆发。综上，王教授认为随着糖皮质激素用量的变化，阴阳失调，机体相应出现“阴虚-气阴两虚-阳虚-阴阳两虚”的病理改变，伴随湿热、瘀血等实邪侵扰机体，风痰湿瘀热等伏于肾络，正对应“阴阳失调，正虚邪伏”的基本病机。

3 糖皮质激素使用不同阶段的辨治经验

王教授认为，在配合糖皮质激素治疗免疫性肾脏病过程中，需根据激素使用的不同阶段“正虚”“邪实”的不同程度、性质，以及HPA轴的不同情况，进行组方用药，以“调和阴阳，扶正祛邪”，最终达到减毒增效的治疗效果。其中“扶正祛邪”意义有二：其一为培补正气，祛邪外出，祛邪包括祛除实邪和清除伏邪；其二为抑制免疫异常亢进所致的正气异常自我“消耗”，减少伏邪的“塑造”以治疗肾脏病。

结合传统的糖皮质激素治疗免疫性肾脏病的3个阶段，即“激素大剂量治疗阶段—激素撤减阶段—激素维持量阶段”[3，5]，王教授依据临床经验认为部分首诊患者的“激素初始阶段”不可忽视，故将激素使用共分为4个阶段，以下为各阶段的辨治经验。

3.1 糖皮质激素使用初始阶段 初期，糖皮质激素无法立刻起效扶助人体正气，不能化气以生阴阳，HPA轴功能较常人低下[6]，临床常见肾脏病症状如水肿、蛋白尿、小便不利等，常见舌淡胖，苔薄白或腻，脉多沉细，证属脾肾阳虚，水湿内蕴，此时应辅助激素作用，治以通阳化气，利水消肿。王教授认为此阶段因未见明显激素副作用，需以祛除水湿、痰饮、风热等实邪为主，阻止邪气内伏，并兼以温阳化气，自拟激素水肿方，药物组成：黄芪(50～80 g)、水蛭、鬼箭羽、刘寄奴、桂枝、砂仁、附子、茯苓皮、桑白皮、炒芥子、葶苈子。并在上方基础上加减有类糖皮质激素作用或促进HPA轴的中药，若畏寒肢冷等阳虚甚者，可配伍肉桂、巴戟天、杜仲、淫羊藿等；恶寒等表证甚者加解表药柴胡、紫苏叶；乏力、自汗等气虚甚者加生黄芪、人参、冬虫夏草等；水肿甚者，可配伍猪苓、防己、泽泻；若合并风热证者，可加金银花、连翘、白花蛇舌草、半枝莲等清热解毒[2，7-9]。上述药物有类似糖皮质激素作用，无激素副作用，与糖皮质激素起协同增效作用，可扶正祛邪，助阳化气，利水消肿。

3.2 糖皮质激素大剂量治疗阶段 此阶段患者多出现面色潮红、口干、自汗、心烦失眠、胃纳亢进、舌红绛等虚火之象，故此阶段以阴虚内热证为主，需以滋阴清热为主法调和阴阳。且此阶段糖皮质激素所致的湿热、血瘀等病理产物生成，仍有风痰湿瘀热等邪气内伏。因此，在滋养肾阴、调和阴阳的基础上，还需辅以清利湿热、活血化瘀，并兼以清透内伏之邪。王教授主方常用知柏地黄丸加减，药物组成：生黄芪(30～60 g)、生地黄、知母、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、鳖甲胶、龟甲胶、玄参、当归、穿山龙、丹参。阴虚甚者，可配伍女贞子、枸杞子、五味子、麦冬等，现代药理研究发现女贞子、枸杞子、山茱萸等滋阴药物有保护HPA轴功能之效[10]。此阶段糖皮质激素对患者脾胃功能损伤亦不可忽视，可配伍黄芩、黄连、白术、厚朴、枳壳、香附等，既可保护胃肠道黏膜，亦可清利湿热。湿热甚者，可配伍苦参、通草、六一散、石韦、冬瓜皮、车前子等；血液高凝状态者，可加用赤芍、川芎、鬼箭羽、刘寄奴、鸡血藤等。气虚者，可加大黄芪剂量，并配伍白术、党参、太子参、绞股蓝等，以顾护丢失大量白蛋白、营养不良者。虚火甚者，可加地骨皮、白薇、青蒿等。清透伏邪可以配伍银翘散加减，以清透宣发风热伏邪，并可“未病先防”，预防感染。痰瘀之邪亦可稽于肾络，常配伍穿山龙、豨莶草、鸡血藤等祛风湿热类药以搜剔肾络伏邪，并配合清透之品，引邪外出，减轻肾脏炎症。

长期应用糖皮质激素对患者固有免疫功能有依赖性抑制作用[11]，体现为正气日亏，卫外不固，易受外感，以上焦受邪多见，内外邪气相引，疾病反复。因此急性感染时急以祛邪为要。王教授主张急性感染期宜选用银翘散加减，药物组成：金银花、连翘、荆芥、牛蒡子、桔梗，急以祛邪扶正。可根据外感寒热的程度，酌情配伍桂枝、柴胡、麻黄、葛根、紫苏叶、白芷等，以疏风散邪，改善呼吸道免疫，减少免疫复合物产生；热毒甚者可配伍玄参、北豆根、紫花地丁、拳参等清热解毒利咽，抗炎抗感染；血瘀证者加鬼箭羽、丹参、莪术化瘀不伤正；气阴亏虚明显者，可配伍补益药北沙参、冬虫夏草、麦冬等扶正以祛邪。上述药物可调节单核-巨噬细胞免疫，增强局部黏膜免疫，在感染急性期可与糖皮质激素起协同抗炎作用，有双向调节免疫之效，可祛邪不伤正[2，6-7，10]。

3.3 糖皮质激素撤减阶段 患者此阶段治疗需以扶正为主，益气养阴、温阳益肾以填补亏虚之阴阳，稳固HPA轴，并改善激素所致的HPA轴抑制，兼以祛除伏邪并预防感染。王教授于撤减期前期以益气养阴为主，主方以参芪地黄汤加减，药物组成：生黄芪(20～60 g)、党参、熟地黄、山茱萸、女贞子、枸杞子、生杜仲、牡丹皮、金银花、连翘、当归、牛膝、鸡血藤、丹参。金银花、连翘清透风热伏邪，并配合当归、牛膝、鸡血藤解毒化瘀通络防止邪伏。后期根据阳虚程度的轻重，轻者配伍菟丝子、覆盆子、金樱子、益智、沙苑子温补肾阳，重者配伍桂枝、淫羊藿、肉苁蓉、附子、鹿角粉等补火助阳。研究证明，补阳药有助于减少机体对糖皮质激素的依懒性，具有明显改善HPA轴功能抑制，并防止岀现糖皮质激素撤减综合征的作用[12]。

3.4 糖皮质激素维持量阶段 糖皮质激素维持量治疗期，标志着患者的病情稳定，此时以补肾填精为主，以巩固疗效，还需预防感染、化瘀通络以防止疾病复发。王教授主方选自拟补肾填精方，药物组成：生黄芪(15～30 g)、党参、熟地黄、山茱萸、枸杞子、女贞子、鹿角胶、鳖甲胶、当归、独一味、穿山龙、丹参、连翘、金银花。研究表明，补肾填精类药物可以改善HPA轴形态和功能，预防疾病复发[13]。

4 典型病例

例1 糖皮质激素初始、大剂量起效至撤减阶段验案 刘某，男，42岁。2019-05-21初诊。主因“双下肢水肿1周余”前来就诊。1周前无明显诱因出现双下肢水肿，相关检查提示：血清白蛋白(ALB)25.5 g/L，总胆固醇(TC)10.51 mmol/L，24 h尿蛋白定量(24 hUTP)5.18 g，尿常规：尿蛋白(PRO)++，尿潜血(BLD)++，凝血指标：纤维蛋白原(FIB)4.83 g/L。肾穿刺活检结果提示：肾小球微小病变。刻下：双下肢中度水肿，腰酸痛，乏力，泡沫尿，纳眠可，时腹胀，大便每日1次，质可，舌黯，苔薄白，脉沉滑。西医诊断：肾病综合征；肾小球微小病变。中医诊断：水肿。辨证：脾肾阳虚，水湿内蕴，血瘀阻络证。西医治疗予服醋酸泼尼松片50 mg，每日1次口服。中医治宜健脾益肾，温阳利水，化瘀通络。方用激素水肿方，药物组成：生黄芪60 g，水蛭3 g，刘寄奴15 g，鬼箭羽15 g，女贞子20 g，砂仁6 g，鹿角粉2 g，桂枝15 g，茯苓皮30 g，葶苈子30 g，炒芥子27 g，半枝莲15 g，北柴胡15 g，泽泻15 g。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服，共30剂。

2019-06-22二诊，中西药联合使用1个月后患者乏力、腰酸、水肿症状明显减轻，尿中泡沫明显减少，开始出现颧略红，手足心热，上腹胀，偶反酸烧心，大便每日1次，偏干，舌红，苔白，脉沉细。复查尿常规蛋白、潜血转阴，ALB 40.2 g/L，余检查未见异常。中医辨证：阴虚火旺，水湿内蕴证。治宜滋阴清热，祛湿化瘀。方用知柏地黄丸加减，药物组成：生黄芪40 g，生地黄20 g，炒山药12 g，山茱萸12 g，泽泻15 g，知母15 g，连翘15 g，葛根15 g，厚朴10 g，马齿苋15 g，女贞子15 g，怀牛膝15 g，独一味3 g，穿山龙30 g，共30剂。后患者定期复诊，随证加减用药，激素定期减量直至完全撤减，治疗期间理化检查均未见异常，疾病未再反复。

按：王教授认为本例患者大量丢失蛋白，腰酸，乏力，水肿重，泡沫尿多，结合舌脉，证属脾肾阳虚。激素水肿方中生黄芪、桂枝、砂仁、鹿角粉、女贞子等健脾益肾，益气温阳，具有类糖皮质激素作用或促进HPA轴作用，可以在糖皮质激素未起效阶段辅助增效[6，10]。口服激素是加重患者瘀血证的重要因素，有瘀则血难生新，故使用水蛭、鬼箭羽、刘寄奴活血化瘀、利水通络，以化瘀生新，且血脉通畅，伏邪方“无地自容”。方中茯苓皮、葶苈子、炒芥子、泽泻等利水消肿，对免疫有双向调节之妙用，亦可保肝降脂[14]；半枝莲清热解毒；北柴胡祛风疏散郁热，可减轻炎症对肾脏的损伤，亦可预防激素所致的感染[15]。

患者大剂量使用糖皮质激素1个月后，激素已起效，壮阳可化气利水，抑制自身“正气”的消减，故阳虚症状缓解，但壮阳耗阴，阴虚火旺，并酿生湿热，本例患者本阴液亏虚，使用糖皮质激素后，虚火更甚，王教授方选知柏地黄汤加减，用生地黄、山药、山茱萸、知母滋阴清热，以减轻手足心热、口干多饮等阴虚内热症状，并调节免疫功能；独一味、穿山龙、怀牛膝祛风活血化瘀，阻止邪气内伏于肾络；并配合马齿苋、连翘、葛根、厚朴等兼顾脾胃，畅通三焦，清除内在伏热。

例2 激素依赖性肾病患者撤减阶段反复发作验案 汪某，男，20岁。2016-07-10初诊。因“间断下肢水肿及眼睑水肿4年”前来就诊。患者4年前肾穿刺病理提示轻度系膜增生性肾小球肾炎，予足量糖皮质激素治疗，可完全缓解。后激素每于减至10 mg/d时复发，期间曾加用环孢素。本次就诊7个月前再次复发，自行服用醋酸泼尼松片30 mg/d联合环孢素100 mg/d治疗，后诸项指标恢复正常。目前激素减至15 mg/d，并出现骨质疏松，左侧股骨头缺血性坏死，为预防复发并减轻激素副作用前来就诊。刻下：双下肢及眼睑轻度水肿，左侧髋关节疼痛，乏力，畏寒肢冷，腰膝酸软，自汗盗汗，纳可，眠欠安，大便可，舌黯红，苔薄白，脉沉细。西医诊断：肾病综合征；轻度系膜增生性肾小球肾炎。中医诊断：水肿。辨证：阴阳两虚兼血瘀证。治宜阴阳双补，活血化瘀。方用参芪地黄汤合右归丸加减，药物组成：生黄芪60 g，鹿角镑15 g，生杜仲15 g，淫羊藿24 g，生地黄15 g，山茱萸15 g，枸杞子15 g，女贞子15 g，覆盆子30 g，山药15 g，菊花10 g，柴胡15 g，黄芩15 g，穿山龙30 g，当归10 g，鸡血藤30 g，丹参30 g，独一味3 g，怀牛膝15 g，牡丹皮15 g。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。加减服药8周后，患者激素平稳撤减至隔日5 mg，期间疾病未反复。

按：王教授认为本例患者HPA轴长期受负反馈抑制，存在外源性激素依赖，且合并出现糖皮质激素及环孢素的副作用。糖皮质激素及免疫抑制剂均为性热之品，壮阳则耗气伤阴，阴阳互根，不能于阴中求阳，故见阴阳两虚证。因肾主骨生髓，肾精充足，筋骨强健，“壮阳”煎熬肾精，精亏髓空，致骨质疏松；环孢素药毒易袭肝脏，肝脏气机失调，难畅痰浊，浊毒内盛，血运失调，浊瘀互阻[16]。方中鹿角镑、生黄芪、枸杞子、山茱萸、淫羊藿、生杜仲、女贞子、怀牛膝、生地黄、覆盆子等补肾药物，多数有类糖皮质激素作用，可暂时缓解患者内源性激素分泌不足的问题，亦能拮抗激素导致的肾上腺萎缩，提高HPA轴的敏感性，还可填补肾精，强筋健骨，拮抗骨质疏松[13]。方中牡丹皮、丹参、菊花、穿山龙、当归、鸡血藤、独一味等活血化瘀、祛风通络药，既能对证治疗血瘀之伏邪，亦可调节免疫。另外，柴胡、黄芩合用升清降浊，清热解郁，山药健脾益肾，此三药还有对环孢素减毒增效之功[17]。

例3 小儿肾病综合征使用激素期间因感染反复发作验案 曹某，女，12岁。2019-03-12初诊。因“蛋白尿、血尿3年余，伴反复咽痛、咳嗽”前来就诊。患者3年前于外院诊断为“肾病综合征”，予口服足量糖皮质激素治疗后可完全缓解，每于撤减阶段出现上呼吸道感染后复发，患者此次就诊前因受凉后咽痛，咳嗽，白细胞计数和C反应蛋白升高，ALB 27.3 g/L，24 hUTP 1.2 g，尿常规示：BLD +，PRO ++，外院调整醋酸泼尼松剂量从20 mg/d至60 mg/d。刻下：咽痛，咳嗽，咳黄痰，满月脸，向心性肥胖，面部痤疮，乏力，腰酸，泡沫尿，双下肢轻度可凹性水肿，腹胀，纳可，眠浅易醒，大便日一行，质可。舌淡红边尖红苔薄白，脉细滑。西医诊断：肾病综合征。中医诊断：感冒(风热证)；尿浊(肾虚湿热证)。治宜疏风清热，益肾除湿。方选银翘散加减。药物组成：金银花15 g，连翘15 g，淡竹叶9 g，牛蒡子10 g，荆芥穗10 g，淡豆豉10 g，蒲公英15 g，黄连6 g，厚朴10 g，生地黄15 g，龟版15 g，百合10 g，莲子15 g，合欢皮10 g，刘寄奴15 g，鬼箭羽15 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。口服上方4周后，蛋白尿转阴，诸症缓解，目前激素逐步撤减，未反复感染。

按：王教授认为本例患儿长期使用糖皮质激素，湿热、伏风久瘀于肾，待外风引动，内外相引，邪扰肾络，故疾病反复。患儿就诊时处于上呼吸道感染急性期，急以疏风清热、祛除外邪为要，防止实邪进一步耗损正气，方选银翘散加减。银翘散具有疏风清热解毒之效，亦有增强呼吸道黏膜免疫、抗炎、抗感染之能[18]；另外配合黄连、厚朴除湿清热，宣畅中焦气机；鬼箭羽、刘寄奴祛瘀搜风以通肾络；生地黄、龟版、百合、莲子、合欢皮滋阴补肾安眠。全方祛邪不伤正，实邪去则蛋白尿、血尿止，故临床可见成效。

5 小结

王教授认为免疫性肾脏病的基本病机为“阴阳失衡，正虚邪伏”，其中“伏邪”是致疾病易反复发作的重要病机，提出了以“调和阴阳，扶正祛邪”为总的治疗大法，并提出根据患者糖皮质激素使用的4个阶段，即“激素初始阶段-大剂量起效阶段-撤减阶段-维持量阶段”的病机、证型的变化及激素相关毒副作用的特点辨证用药。为中医药分阶段辨治免疫性肾脏病，协同激素发挥减毒增效作用，提供了理论指导和临床治疗经验。