王笑民治肾解毒法维持治疗晚期非小细胞肺癌经验※

孔维嘉 丁彤晶 王 玥 杨 永 于明薇 张甘霖 王笑民△

(1.北京中医药大学2021级硕士研究生，北京 100029；2.首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京 100010)

肺癌是目前全球发病率第2位、死亡率最高的恶性肿瘤[1]，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有病例的85%[2]，其中超过75%的病例被确诊时位于晚期，5年生存率约为5.2%[3]。晚期NSCLC患者大多失去手术机会，2021版美国国立综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌指南指出对于驱动基因阳性的患者，推荐使用针对突变基因的靶向药为一线治疗方案；对于驱动基因阴性者则首选免疫检查点抑制剂联合化疗[4]。与传统单一化疗相比，新指南提出的靶向、免疫等新疗法也会因耐药性而降低疗效[5]。因此，基于如何巩固一线治疗，延长患者生存期的问题，肿瘤学专家提出“维持治疗”理念，即“在经过适当初始一线治疗成功稳定癌症后，用药物、抗体或疫苗治疗等方法防止疾病进展，并长时间给予”[6]，维持治疗在2009年首次被写入NSCLC的NCCN指南[7]，主要应用于晚期(ⅢB期/Ⅳ期)NSCLC患者。目前，毒性较小的化疗药及分子靶向药的有效性被临床研究所证实，指南推荐培美曲塞(或联合贝伐珠单抗)及厄洛替尼[4]用于NSCLC维持治疗中，但仍存在生存获益有限、毒性积累、生活质量提高不明显和部分靶向药较贵等问题[6]。基于目前维持治疗的局限与争议，传统中医药以其保障患者生活质量的独特治疗优势[8-9]，成为维持治疗晚期NSCLC的重要组成部分。

王笑民，北京中医药大学、首都医科大学教授、博士研究生导师，知名中西医结合肿瘤专家，首都名中医，首都医科大学附属北京中医医院副院长、主任医师，首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科重点学科带头人，中国中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员。王教授临证经验丰富，具有许多独到的遣方用药思路，维持治疗晚期NSCLC患者的疗效甚佳。王教授将“治肾解毒”法这一创新理论贯彻用于晚期NSCLC的辨证论治中，从而有助于患者“带瘤生存”目标的实现，提高患者生活质量，控制疾病进展，延长生存期。我们有幸跟师学习，兹总结如下。

1 病因病机

晚期NSCLC邪毒日久，耗损正气，肺脏衰败，病机以“内虚”为主[10]。明·张景岳《景岳全书》有相关论述：“劳嗽，声哑，声不能出或喘息气促者，此肺脏败也，必死。”本为“极虚之地”，又经现代一线化疗、靶向、免疫治疗损伤，更加重虚损危候。然《素问·阴阳应象大论》云“壮火之气衰……壮火食气……壮火散气”，晚期NSCLC患者局部肿块增大、转移增多，表示癌毒的异常猛烈和极强的侵袭损耗性。

王教授在临床维持治疗晚期NSCLC时进行理论创新，认为老年发病，脏腑内虚责之于心、肾。心主神明，元神失司，心神调控能力下降则异动而生妄念，心肾不交，肾精变异，则癌毒内生[11]；人本长生本能，元精衰败后，为求永生而细胞修复不停，异化之阳则生，从而癌毒具有“燚”的属性[10]。王教授认为，晚期NSCLC患者经过一线化疗、靶向、免疫等攻毒治疗后，不仅癌细胞受损，同时也加重了正气的虚损，心神不安，肾火离位，“燚”毒肆虐更甚，主要表现为整体“内虚”合肿瘤局部“燚”毒异常活跃之象，远期疗效往往不佳。

1.1 心神不力 心神为五脏所藏之首，禀虚灵而含造化，正如《素问·灵兰秘典论》记载：“心者，君主之官，神明出焉……主不明则十二官危。”心神不明，则生修复如新，永生不死之妄念，而癌毒具有无限生机的特点，恰合心之永生妄念[12]。因此，心主导的免疫系统虽监管但不作为，类似“免疫逃逸”，即肿瘤细胞通过对自身表面抗原的修饰等途径逃避机体免疫系统的监视，从而无限生长。另心神属火，在离卦中二爻即地二生火之意，故心为君火，一点真阴，藏于二阳之中，君火不明则无以下济肾水，相火离位，阴火消烁人体正常组织，炼液为痰，化生癌毒。经一线治疗达稳定期的晚期NSCLC患者，癌毒得到一定的抑制，但仍存在长期心神损耗，精神萎靡，心中之日不悬，或长期欲念燔灼，七情五志刺激，心神清虚难存的状态，需要运用中医维持手段进行治疗，以恢复心神清明，精神内守的正常生理功能。

1.2 肾精变异 肾精是构成人体与维持脏腑生理功能最基本的精微物质，为五脏六腑之精气淫溢，渗灌于肾，受藏而成。《素问·上古天真论》有相关论述：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之。”晚期NSCLC患者在正气损耗无度，心神失司的情况下，其肾藏精的功能受损，导致脏腑之精无所藏，肾精变异。同时基于君火相火理论，“君火以明，相火以位”，心为君主之火，澄澈清明；肾为秉命相火，居于本位而安。乾坤混元，化生坎离，郑钦安从先天八卦立说，揭示出君相二火由乾坤化生坎离后而来，坎中一阳即为相火，亦为坎中真阳，一阳藏于二阴之中，若相火离位则成“阴火”。因此，当肾精亏损变异时，坎水失于蛰藏，真阳失于涵养，相火离位，极易化生癌毒[13]。而一线化疗、靶向、免疫治疗均为攻毒之法，对于保存肾精，相火归位并无积极作用，因此需要继续运用中医维持治疗的手段。另一方面，肾藏精，主生殖，王教授等从基因表达角度证明了肾精不足证小鼠与肺癌小鼠上皮细胞基因表达谱存在相似性，且主要体现在细胞生命过程中，如细胞分化、周期调节及细胞功能等[14]。

1.3 维持治疗与“燚”毒炽盛 关于癌毒的阴阳属性，肿瘤学界至今未形成统一认识。王教授认为，癌毒其性属阳，且此阳亢极，火性极盛[10]。《素问·阴阳应象大论》云“壮火之气衰……壮火食气……壮火散气”，此为阳亢病理之火，易伤人体正气。当阳热更盛时则生“炎”或“焱”，此二者能量来源与“火”没有本质区别，为量变部分，伤正但不致命。然古人造字，物盛则三，三个相同事物聚集便可代表数量上限，因此质变出现在“燚”的第四个火，能量来源亢进无度，会造成正气大虚，五脏衰败，此为死症。晚期NSCLC患者局部增大的肿块、全身的扩散转移，意味着癌毒的异常猛烈和极强的侵袭损耗性。其为不受控制、亢进无度的“燚”，与火、炎、焱有本质区别。此时现代西医探索进行的维持治疗中，化疗代表“灭火”，极寒大毒的化疗药四火同灭，在消灭病理之火的同时也伤及生机之火；靶向药物在于“去火”，去掉第四个邪火；免疫药物在于调节体内失衡之火[10,15]，而中医维持治疗也需重视对失衡之火的调节，从而达到“消燚”的目的。

2 辨证施治

晚期NSCLC患者在西医一线治疗后，中医以“带瘤生存”[8]作为治疗晚期NSCLC的基本指导理念，其目的不仅限于肿瘤本身的缩小及癌细胞的杀灭，还重点在于恢复人体的阴阳平衡及五行的生克制化，从而提高患者的生活质量，达到明显生存获益，延长生存期的目的。王教授在维持治疗晚期NSCLC的过程中，结合此阶段肿瘤的发病特点、病因病机等，在祛邪抗癌的同时攻补兼施，心肾同治，“消燚”与“扶正”并存，从而达到人体与肿瘤的和谐共存，即“带瘤生存”的目标。

2.1 从肾论治 晚期NSCLC患者以“内虚”为主，出现“极虚之地”[10]，同时现代攻毒手段使极虚之地受损更重，君火不明，相火妄动，因此治疗从肾入手，同时注重固护心神，从根本上减少癌毒的生成及扩散。正如《医宗金鉴·治诸积大法》记载：“形虚病盛先扶正，形证俱实去病急，大积大聚衰其半，须知养正积自除。”王教授在肾精变异和心神不力理论创新指导下，灵活采用以下治法。

2.1.1 明君火，安异动，主明得以下济 晚期NSCLC患者大多有失眠心悸，心烦易怒，夜寐多梦，甚则每晚睡眠时间不足2～3 h的症状。王教授认为其本为心神不明，治疗从明君火入手。一方面注重调节患者的神志情感，运用情志疗法，开导患者建立健康积极的心态；一方面清心养心，静心安神，遏制机体永生妄念，同时心神清明，得以统摄相火，神志合一，有助于心神正常功能的恢复。临床运用炒酸枣仁30 g、柏子仁15 g、远志10 g养心安神；珍珠母30 g、生牡蛎30 g、生龙骨30 g镇心定神；柏子仁15 g、川黄连10 g、阿胶珠10 g清心定神；炙甘草10 g、大枣10 g、浮小麦30 g静心定神；半夏30 g、郁金10 g、石菖蒲10 g降痰安神。

2.1.2 补元阴，抑坎阳[13]，相火归位而安 王教授针对心肾不交，肾精变异，相火妄动，引起晚期NSCLC患者五心烦热，眩晕昏蒙，口干咽干，耳鸣耳聋，小便清长，大便干稀不调的症状，维持治疗时采用补元阴，抑坎中之异常阳爻治法，《医略》谓“法当壮水以制火”，同时引火归元，使相火归位，真阳得以涵养。临床运用熟地黄50 g、肉桂5 g、巴戟天30 g、五味子20 g、茯苓10 g引火归元；炙鳖甲30 g、龟版30 g潜阳；女贞子15 g、枸杞子30 g平补肾精；金樱子15 g、益智20 g、芡实20 g固精缩泉。

2.1.3 泻膀胱，安肾脏，通阳正气得化 《内经》言：“肾者，主蛰，封藏之本。”王教授认为，癌毒乃肾精变异，异变后吸痰聚瘀所生，正如《内经》所述“肾气虚则厥，实则胀”，肾精变异，元阴异化，癌毒内生。而肾精异化极难调治，但膀胱与肾相表里，《内经》有云：“巨阳主气，故先受邪，少阴与其为表里也，得热则上从之，从之则厥也。”足太阳膀胱经统领人体阳气，且肾气蒸腾有助于膀胱气化。膀胱者，州都之官，津液藏焉，气化则能出矣。故维持治疗时，对于元阴异化，治肾难以得效者，当泻腑而安脏，以泻膀胱治之。因此，王教授临床运用泻腑治肾之法，对于肾精异变，痰瘀水停者，治以通阳扶正利水，选用桂枝10 g、干姜10 g、茯苓10 g、猪苓15 g、泽泻10 g、车前子15 g、车前草15 g、冬瓜皮30 g通阳利水；肾精火郁，泻肾降火育阴，选用知母10 g、黄柏10 g泻肾降火。

2.2 从毒论治 一线治疗达到稳定的晚期NSCLC患者，极易出现复发转移，病情进展的情况[16]，为预防肿瘤的增大与侵袭，中医应做到“灭火”“去火”而“消燚”，在调节失衡之火的同时存得一分正气，遏制癌毒。王教授临床维持治疗经过一线西医治疗，正气已极虚的晚期NSCLC患者，多用“无毒”之中药，避免使用“大毒，常毒”之品，稍用“小毒”之品，采用如下解毒之法。

2.2.1 清热解毒 《素问·至真要大论》中述“热者寒之”。王教授临床善用无毒的半枝莲60 g、白花蛇舌草60 g、龙葵30 g，取其性寒，从而清热解毒，消肿散结；稍配合小毒之品白英30 g，性微寒而清热解毒，味苦而燥湿消肿；《素问》中有“其下者，引而竭之”的论述，且首先提出“洁净府”的治法，因此对于极亢之火邪“燚”，王教授在清热解毒的同时注重给邪以出路，佐以车前子15 g通利小便。现代药理研究显示，半枝莲、白花蛇舌草药对中的有效成分可通过多种途径抗肿瘤，调节机体免疫功能，抑制肿瘤生长，抑制肿瘤血管生成，降低端粒酶活性，同时具有促进肺癌细胞凋亡的作用[17-18]。王教授两者合用，用量可至60、90、120 g，可有效控制晚期NSCLC的进展。同时龙葵、白英均为茄科植物，其所含有的糖苷生物碱被证明具有良好的抗肿瘤作用[19]。

2.2.2 化瘀解毒 癌毒异常活跃，“燚”极亢之火伤津耗气，炼液为痰为瘀。王教授临床观察到，晚期NSCLC患者多出现呛咳、痰中带血、肩背疼痛等瘀毒内阻之象。《医林改错》云“血受热则煎熬成块”，长期亢进无度之火产生瘀毒。西医一线治疗在于“灭火”“去火”，然瘀毒并未去除。又《素问·阴阳应象大论》云“血实者宜决之”，因此清热的同时，瘀者行之，需要兼顾癌毒所产生的病理产物，同时气非血不和，血非气不运，气血一阳一阴互相维系，故治血必治气，正如《丹溪心法》所述：“气血冲和，则百病不生，一有怫郁，诸病生焉。”因此，王教授在临床维持治疗晚期NSCLC患者时，善用醋穿山甲10 g、土鳖虫10 g等血肉有情之品消痞散结；桃仁10 g、红花10 g活血祛瘀通经；柴胡15 g、黄芩10 g、杭白芍15 g疏肝理气调木；玫瑰花10 g、合欢皮15 g、八月札10 g疏肝解郁活血；川楝子10 g、郁金10 g理气解郁止痛。

3 验案举隅

陈某，女，68岁。2017-06-21初诊。主诉：发现左肺鳞癌伴多发骨转移3个月余。患者2017年3月无明显诱因出现咳嗽伴后背、肩部疼痛。2017-03-15查胸部CT可见左肺空洞及小结节，骨扫描提示不除外转移。2017-03-17肺穿刺病理诊断为左肺鳞癌。就诊时放疗28个疗程结束，化疗3个周期后(拟再行3个周期化疗至2017-08-17结束)。刻诊：恶心呕吐，食欲不振，偶胃脘绞痛，呃逆，腹胀，反酸烧心，口干口苦，乏力，纳少，眠差，2：00易醒，二便调，舌淡黯，苔白腻，脉弦滑。西医诊断：左肺鳞癌伴骨转移。中医诊断：癥瘕。辨证：脾虚肝郁，肾亏浊毒。治则：疏肝健脾，补肾化浊解毒。处方：法半夏30 g，竹茹30 g，玫瑰花10 g，赭石30 g，党参30 g，茯苓10 g，炒白术10 g，炙甘草10 g，女贞子15 g，枸杞子30 g，吴茱萸5 g，黄连15 g，肉桂(后下)6 g，八月札10 g，藤梨根30 g，九香虫10 g。每日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。服5 d休2 d，共20剂。2017-08-30二诊，患者继续3个周期化疗(末次化疗2017-08-17)。2017-07-24行胸部CT：左肺上叶病变，最大截面22 mm×31 mm，病变较前缩小；右肺下叶基底段微结节，较前新出现，纵隔4R，7区见小淋巴结，部分胸椎体密度欠均匀。注射重组人粒细胞刺激因子注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字S20123001)后，白细胞计数(WBC)23.67×109/L，红细胞计数(RBC)3.48×1012/L。刻诊：咳白痰多，胃满，口干咽干，舌辣痛，乏力，双下肢尤甚，纳差，眠差易醒，醒后难复入睡，二便调，舌淡红，苔薄有裂纹，脉弦滑。辨证：脾虚肝郁，肺火痰毒。处方：炒酸枣仁30 g，川芎30 g，盐知母10 g，茯神15 g，太子参30 g，莲子心10 g，当归10 g，桂枝10 g，白芍30 g，炙甘草10 g，干姜10 g，黄芩12 g，郁金10 g，龙葵30 g，白英30 g，白花蛇舌草30 g，生黄芪30 g，炒白术10 g，防风10 g，砂仁(后下)10 g，生谷芽30 g，女贞子15 g。40剂，煎服法同前。2017-12-20三诊，2017-11-24患者复查胸部CT，与2017-09-24对比，左肺上叶占位略缩小，双肺片状影，双肺病变增多，余大致同前。刻诊：患者服药后食欲好转，乏力减轻，偶有呃逆。自述11月中旬受凉引起咳嗽，至今仍咳，咯白黏痰，每日3：00、4：00加重，动则咳，伴汗出，头部、胸背部尤甚，平时受凉风则咳嗽加重，咳时伴喘憋，眠差，二便可，舌红干，苔白腻，中部稍剥脱，脉左紧右弦。辨证：肾亏脾虚，相火瘀毒。处方：麦冬30 g，石斛15 g，法半夏30 g，炒酸枣仁30 g，炙甘草10 g，盐知母10 g，茯苓10 g，川芎10 g，生黄芪30 g，炒白术10 g，防风10 g，海藻30 g，生甘草10 g，炙鳖甲30 g，伊贝母10 g，苦杏仁10 g，熟地黄30 g，女贞子15 g，枸杞子30 g，补骨脂30 g，远志10 g，龙葵30 g，白英30 g，木鳖子20 g，炙枇杷叶15 g。40剂，煎服法同前。其后患者随症加减，以三诊方为基础方加减治疗，生活质量明显改善。2019-01-23末诊，2019-01-22复查胸部CT，左肺上叶恶性病变较2018-06-22略小，原右肺下叶后基底段微结节未显示，余同前。刻诊：晨起黄痰，咽喉不利，偶左肩、左腹部疼痛，呃逆，纳可，眠差易醒，盗汗，二便调，舌淡红，苔白厚腻，脉弦缓。辨证：相火痰毒，肝郁脾虚。处方：柴胡30 g，黄芩10 g，党参30 g，桂枝10 g，炙甘草10 g，大枣10 g，白芍15 g，法半夏15 g，盐知母10 g，熟地黄30 g，炙龟版30 g，黄柏10 g，龙葵30 g，白英30 g，金荞麦30 g，肉桂(后下)3 g，黄连10 g，五味子15 g，柏子仁15 g，白花蛇舌草90 g，车前子(包煎)15 g，半枝莲90 g。60剂，煎服法同前。

按：肺鳞癌约占NSCLC的15%～20%。本例为晚期肺鳞癌患者，初诊时辨证为脾虚肝郁，肾亏浊毒。因晚期NSCLC耗损过久，化疗伤正同时导致消化系统等不良反应的发生，故初诊重在扶正。脾主运化，脾虚则无以运化水谷精微，故患者出现恶心呕吐、食欲不振、舌淡黯、苔白腻等症。脾胃为气机升降之枢纽，脾胃功能失常，气机不畅则见呃逆、腹胀症状。脾胃为元气之根本，急需恢复胃受纳腐熟、通降功能，从而治疗癌因性疲乏[20]。又因肿瘤患者情志不舒，少阳枢机不利，肝郁乘脾，胆郁化火，故见反酸烧心、口干口苦、脉弦滑等症。脾虚日久及肾，肾阳不足，则见乏力等症。治以疏肝健脾，补肾化浊解毒。药用四君子汤健脾复苏胃气；左金丸、温胆汤和胃疏肝利胆；玫瑰花、八月札疏肝解郁活血；女贞子配枸杞子来自于肿瘤科验方生血汤，可平补肾精肝血，预防化疗导致的血细胞的下降；藤梨根清热解毒；九香虫行气温肾助阳；黄连、肉桂交通心肾；赭石平肝潜阳，重镇降逆。二诊时患者化疗结束，此时中医治宜扶正祛邪并重。患者癌毒内生，肾精异变，相火离位，火性上炎，灼肺伤金，阴液耗损，金伤无以蒸腾输布荣卫皮毛，袭于口舌则口舌辣痛、口干咽干、舌苔裂纹，袭于肺则咳吐痰液。又因心神失司，君火不明，《医述》谓“人有患卒暴而死，良久复醒，往来不时而作，此为心火自焚”，日久则无以下济肾水，加重相火妄动之态，导致患者寐不安而易醒，醒后难复入睡等症。治以健脾疏肝，交通心肾，同时治疗客邪，清解癌毒，兼顾调节患者体内过亢之“燚”。药用酸枣仁汤滋心阴以生君火；桂枝汤通阳利水；郁金行气解郁，清心凉血；太子参益气健脾；黄芪建中汤温中补虚；玉屏风散补虚固表；砂仁、生谷芽健脾化痰；黄芩、白花蛇舌草、龙葵、白英清热解毒。三诊可见患者左肺上叶占位略缩小，治疗沿用二诊时基本思路，舌红干，苔中部剥脱，为相火旺盛，肾水不足的表现，故在二诊基础上加用大补阴丸滋阴降火；石斛、麦冬养阴生津；另《卫生易简方·瘿瘤》述“海藻，甘草虽相反，唯惟此剂宜用，极效”，治疗中海藻配甘草相反相激，相互辅佐，化痰散结块效力更优。此后患者随症加减，生活质量明显改善。末诊时左肺上叶恶性病变进一步缩小，随着中医药的治疗，正气渐复，重在祛邪。在心肾不交的状态下，肾气无以蒸腾，膀胱气化不利，太阳经输布受阻则肩背疼痛不舒；肾气不利，肾阳温煦不足导致全身水液代谢输布失常，故见咳黄痰，苔白厚腻。药以熟地黄、肉桂、黄连、五味子引火归元；柴胡桂枝汤助阳化气，疏利经气；车前子利水，通调水道，辅助足太阳膀胱经达到“泻膀胱”的目的。清热解毒药半枝莲、白花蛇舌草用量达90 g，制约癌毒过亢之火，并维持治疗。该患者主要辨证为肾亏肝郁，相火瘀毒，同时心主不明，脾虚失运，“燚”毒炽盛，治以明君火、补元阴、抑坎阳、泻膀胱为主，辅以清热化瘀，解毒抗癌。在上述基本治疗思想的指导下，该患者纯中药维持治疗17个月后，左上肺恶性病变逐渐缩小，右肺下叶基底段微结节消失，肿瘤标志物控制正常，可见中医维持治疗晚期NSCLC的优势。

小结随着现代医学的发展，近年来肿瘤学专家提出的“维持治疗”逐渐受到重视。而中医药广泛应用于晚期NSCLC的维持治疗，越来越受到认可。王教授临证治疗肿瘤遣方用药思路独到，维持治疗晚期NSCLC疗效甚佳，在心神不力[13]、肾精变异、火亢为“燚”的创新理论指导下，结合晚期NSCLC患者以“内虚”为主的状态，重视“因人制宜”，在祛邪抗癌的同时攻补兼施，治肾解毒，从而达到人体与肿瘤和谐共存，即“带瘤生存”的目标。在这一基础之上，如何将众多维持治疗晚期NSCLC有效的临床案例，运用现代标准化及个体化治疗理念进行规范证明与推广应用，从而让更多患者受益，是我们当今研究者需要努力探索的主要方向。