局部枸橼酸抗凝的持续性肾脏替代治疗管路寿命影响因素研究进展

陈仲斌，潘灵爱，吕 静，3，刘 艺，谢彩霞*

1.电子科技大学附属医院·四川省人民医院，四川 610072；2.电子科技大学医学院；3.川北医学院护理学院

局部枸橼酸抗凝的持续性肾脏替代治疗(RCA-CRRT)的管路寿命是指在使用局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation,RCA)的连续性肾脏替代 治 疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)过程中透析管路的使用时间[1-2]。常见的一次性透析管路预期使用时间为72 h。崔庆宏等[3]研究显示，我国多数RCA-CRRT 的管路寿命为12～48 h,与预期使用时间（72 h）相差甚远。且研究发现,我国RCA-CRRT的管路寿命未达到预期导致的非计划下机率为25.40%～66.70%[4-6]，其可引起失血、感染率增加、医护人员工作量增大、医疗资源浪费、病人经济负担加重等一系列临床问题[7]。现对局部枸橼酸抗凝的机制及RCA-CRRT 的管路寿命影响因素进行综述，以期为病人拟定个体化透析方案、提高RCA-CRRT 的管路寿命，降低RCA-CRRT 非计划下机率提供参考。

1 枸橼酸抗凝的机制

枸橼酸抗凝是CRRT 首选的抗凝方式[8]，具有滤器生物相容性好、管路寿命长、出血风险低等优点。枸橼酸是一种抗凝物质，能螯合参与机体内外凝血途径的钙离子（凝血因子Ⅳ）[9]，其在CRRT 过程中的抗凝机制为将枸橼酸从引血端泵入，与血液中的游离钙离子螯合形成小分子螯合物枸橼酸钙，降低透析管路内血液游离钙离子浓度，进而阻断凝血级联瀑布反应，实现透析管路局部抗凝[10]，螯合物枸橼酸钙经静脉端回到病人体内，通过肝脏的三羧酸循环代谢为碳酸氢根和钙离子[11]。在回血端泵入钙剂以补充CRRT 过程中经滤器丢失的钙离子可维持病人体内游离钙离子浓度，使血液中钙离子浓度保持相对稳定。枸橼酸抗凝不影响病人凝血功能[12]。

2 RCA-CRRT 管路寿命的影响因素

2.1 机体内环境

2.1.1 膜后钙离子浓度 膜后钙离子浓度是指在RCA-CRRT 过程中，经枸橼酸螯合后的管路内游离钙离子浓度，可反映管路抗凝效果，与管路寿命相关[13]。Zhang 等[14]研究表明，RCA-CRRT 的管路寿命与膜后钙离子浓度具有相关性。目前认为，膜后钙离子浓度的目标范围为0.25～0.35 mmol/L[15]。James 等[16]研究发现，当膜后钙离子浓度下降为0.80 mmol/L 时，管路血液凝集启动速度及血凝块聚合速度变慢；当膜后钙离子浓度下降为0.50 mmol/L 时，管路血液凝集启动速度降低至正常凝血功能的2 倍，血凝块聚合速度降低至正常凝血功能所需的3 倍；当膜后钙离子浓度下降为0.33 mmol/L 时，管路血液凝集启动速度与血凝块聚合速度降至最慢，管路血液抗凝效果最佳。但胡新等[17]研究后认为，膜后钙离子浓度目标范围应为0.20～0.40 mmol/L。刘娜娜等[18]研究后指出，膜后钙离子浓度应在0.50 mmol/L 以内。James 等[16]研究发现，与膜后钙离子浓度在0.33 mmol/L 以内相比，膜后钙离子浓度为0.33～0.50 mmol/L 时管路抗凝效果较好，需螯合管路中游离钙离子的枸橼酸剂量减少，因枸橼酸输注过多引起的代谢性碱中毒和枸橼酸中毒等并发症发生率降低[19-20]。可见，膜后钙离子浓度是RCA-CRRT管路寿命的影响因素。临床上在控制膜后钙离子浓度时也需考虑其代谢性并发症发生的可能性。

2.1.2 血小板数量 血小板是由骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落生成具有生物活性的小块胞质。血小板受外界因素刺激后活化，发生聚集、黏附和释放反应，释放致密体、血小板活化因子等多种物质，可启动凝血过程，激活的血小板主要参与凝血过程中X 酶复合物和凝血酶原复合物的形成[21]。血小板是血液形成血凝块的重要组成部分。局部枸橼酸抗凝是通过阻断血液中凝血因子Ⅳ实现管路抗凝[22]。Califano 等[23-24]研究证实，血小板数量是RCA-CRRT 管路寿命的影响因素。Dunn 等[25]研究发现，危重病人在接受枸橼酸抗凝的CRRT 时，血小板数量偏低是枸橼酸管路的一个保护因素，血小板数量偏高是枸橼酸管路寿命较长的一个危险因素。可见，血小板数量与枸橼酸抗凝共同影响RCA-CRRT 管路的抗凝效果，血小板是枸橼酸抗凝管路中滤器血凝块形成影响因素之一，影响枸橼酸抗凝管路寿命。透析管理者可根据病人血小板数量调整膜后游离钙离子的目标范围，对于血小板数量偏低的病人，RCA-CRRT 的膜后目标钙离子浓度范围可适当放宽；对于血小板数量正常或偏高的病人，RCA-CRRT 的膜后钙离子浓度应维持在正常目标范围。目前，尚未检索到此方面的直接研究，今后需进一步探讨。

2.1.3 机体凝血功能 机体凝血功能由人体凝血和抗凝血平衡机制维持，一旦失衡就会出现机体凝血功能紊乱，发生凝血功能障碍，表现为高凝或低凝状态。常见的机体凝血功能评价指标为活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)[26]。李克佳等[7]对重症病人CRRT 过程中的非计划下机相关因素进行研究，发现PT 和APTT 是影响RCA-CRRT 管路寿命的因素。Kośka 等[27]研究结 果也显示，PT 和APTT 是枸橼酸管路寿命的影响因素。张凯悦等[28]通过前瞻性随机对照试验发现，与单独枸橼酸抗凝相比，枸橼酸联合小剂量低分子量肝素抗凝能延长RCA-CRRT 管路寿命。Valle 等[29]以新型冠状病毒肺炎病人为研究对象，结果显示，RCA 病人RCA-CRRT 的管路寿命比局部枸橼酸钠联合小剂量低分子量肝素抗凝病人短。可见，病人机体凝血功能是RCA-CRRT 管路寿命的影响因素，当病人机体处于高凝状态时，可追加小剂量低分子量肝素，以提高机体凝血功能，延长RCA-CRRT的管路寿命。

2.2 仪器参数

2.2.1 静脉壶液面高度 静脉壶液面高度是指CRRT 过程中血液在静脉壶的水平高度。已有研究发现，当静脉壶液面过高时，静脉壶上端的血液处于相对静止状态，血液分层并形成纤维蛋白环，导致静脉壶血凝块形成[30]；当静脉壶液面过低时，血流形成气-血接触面，也可发生凝血[31]。静脉壶液面高度不同其发生凝血的风险不同[32]。王欣然等[33]建议静脉壶液面保持在壶高的4/5 水平。此外，由于静脉壶下端有防止血栓进入病人体内的滤网，当血流经过静脉壶时静脉壶内会产生湍流，激活血液凝血系统，容易诱发壶壁血栓形成，因此静脉壶是管路中最易形成血凝块的部位[34]。为了降低静脉壶内血栓形成，延长RCA-CRRT 的管路寿命，毕晓红等[35]提出两段式抗凝，即将枸橼酸分为两段泵入，一段在引血端泵入，另一段在静脉壶泵入。多项研究显示，两段式抗凝可减少静脉壶内血凝块形成，延长管路寿命[36-41]。可见，静脉壶液面高度是管路寿命的影响因素，将静脉壶液面控制在适宜高度及采用两段式抗凝可降低静脉壶血凝块发生率，延长RCA-CRRT的管路寿命。

2.2.2 管路血流速度 管路血流速度是指透析管路每分钟的血流量，其由挤压泵管的机械力量产生，正常情况下管路血流速度为120～180 mL/min[42]。查丽玲等[4]研究发现，管路血流速度与管路寿命具有相关性。理论上，当管路血流速度相对较慢时，血液停留在管路的时间较长，与滤器接触的时间延长，凝血系统易被激活，管路形成血凝块的风险增大，管路寿命缩短；当管路血流速度相对较快时，血液在管路的停留时间较短，凝血系统不易被激活，血凝块形成风险降低，管路寿命延长[43]。但Sansom 等[44]研究发现，血流速度为200～250 mL/min 的连续静脉血液透析滤过与血流速度为100～130 mL/min 的连续静脉血液透析滤过相比，管路寿命差异无统计学意义（P=0.97）。Fealy 等[45]研究发现，血流速度为150 mL/min与血流速度为250 mL/min的CRRT 管路寿命差异无统计学意义（P=0.37）。任卫红等[46]研究显示，管路血流速度越快，枸橼酸和钙离子接触时间越短，影响管路中枸橼酸和钙离子螯合，影响管路抗凝效果。目前，管路血流速度对RCA-CRRT管路寿命的影响程度尚未明确，需更多研究进一步验证。

2.3 医护人员技术水平 RCA-CRRT 过程中的干预措施对RCA-CRRT 的管路寿命有影响，如体外循环监测频率、操作反应速度、CRRT 机器关注度[2]等。同时，RCA-CRRT 中的枸橼酸和钙剂调节与仪器报警处理对管路管理也十分重要。已有研究显示，仪器报警后血泵停转超过3 min CRRT 管路中静置血液将发生血浆-血细胞分层，出现不可逆转的血液凝集[47]。医护人员的专业知识水平不足，无法快速、高效地处理治疗过程中出现的报警问题，管路内血液无法及时回输至病人体内，将加速管路血液凝集，缩短管路寿命。方秀花等[48]调查发现，工作时间少于3 年的低年资透析护士常无法单独应对CRRT 治疗过程中出现的报警，且无法采取相应应对措施，将增加滤器凝血风险。可见，医护人员技术水平与RCA-CRRT 的管路寿命密切相关[2,49]，透析管理者应加强透析人员专业知识培训，保证医护人员的专业技术水平满足临床需要。

3 小结与展望

RCA-CRRT 的管路寿命受膜后钙离子浓度、血小板数量、机体凝血功能、仪器参数及医护人员技术水平等因素影响。透析治疗前应评估病人机体凝血功能、血小板数量等指标，拟定适合病人的个体化透析方案；透析治疗过程中应密切监测管路内膜后钙离子浓度及全身游离钙浓度，及时调节枸橼酸及钙剂泵入量和速度，预防并发症发生；治疗结束后应及时评估透析治疗效果，总结经验，提高技术水平，延长管路寿命，降低非计划下机率。RCA-CRRT 的管路寿命受多种因素影响，如何量化相关因素，建立预测模型，帮助临床医护人员进行RCA-CRRT 管路管理、延长管路寿命，有待进一步研究。