新冠药背后的国士

韩璐

“感谢、感激、感恩。”清华大学医学院教授张林琦在谈及国产新冠特效药的研制时，用了这六个字。

作为这款药物的研发负责人，他期待，经历了千辛万苦而获批的首个国产新冠病毒中和抗体联合治疗药物——单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗，能在中国以及全世界抗疫过程中发挥更大的作用。

这款中和抗体药物，是由张林琦所在的清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药共同研发。2021年12月8日在中国正式获批，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年。其中，青少年（12-17岁，体重≥40kg）适应症人群为附条件批准。

从发现新冠病毒到药物研发，整合团队、建立平台，单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗的诞生仅用了不到两年时间，和此前药物平均10年的研发周期相比，可谓神速。

在疗效上，该款药物可以降低80%新冠肺炎患者的住院率和死亡率。此前，在体外嵌合病毒实验检测中，该药物已证明对譬如德尔塔、阿尔法等7款变异株有效。获批后数日，这款新冠中和抗体药物又在实验中证明，对“奥密克戎”突变株保持中和活性。因此，被外界称为“特效药”。

如此快速、高效的成果，张林琦形容团队的战斗力是“召之即来，来之能战，战之能胜”。

1963年出生的张林琦，现任清华大学医学院副院长、教授，同时是北京协和医学院兼职教授、清华大学艾滋病综合研究中心主任、全球健康与传染病研究中心主任、非洲科学院院士。

多年来，他的研究领域与方向，是艾滋病等人类重大病毒性传染病的致病机理，重点研究疾病进展过程中病毒与免疫系统相互作用关系，研发抗病毒药物、抗体和疫苗。在研的其它方向还包括埃博拉病毒、寨卡病毒、中东呼吸道冠状病毒、禽流感病毒等新发突发高致病性病毒。

2020年1月12日，中国疾控中心、中国医学科学院以及中国科学院武汉所向世界卫生组织提交了新型冠状病毒基因组序列，并在全球流感共享数据局发布。由于新冠病毒基因序列与SARS病毒有相似性，立马引起了张林琦的警惕。

张林琦第一时间给老搭档——清华生命科学学院王新泉教授打了个电话，一致觉得应该引起重视，遂带领团队研究合成病毒表面蛋白基因序列，试图寻求治疗方案。

张林琦与王新泉想到的方法，是以中和抗体来抗击新冠病毒。

新冠病毒的感染过程，可以简单分为5步：病毒入侵，S蛋白RBD与人体细胞表面受体ACE2结合，病毒膜与细胞膜融合，病毒正式进入细胞，转录复制产生新病毒。

各类型药物的目标都是针对上述环节进行抑制、阻断，只是针对的环节不同。

中和抗体的作用原理是通过特异性的结合S蛋白（即与病毒结合），阻断病毒与人体细胞受体ACE2蛋白的结合，从而抑制病毒感染正常细胞。在被病毒大幅度感染、免疫系统受损或者自身免疫能力低下的情况下，通过向人体注入中和抗体，人为地补给抗体，调动患者的免疫系统来抵御新冠病毒。

2020年1月24日，除夕夜，张林琦的老友、深圳市第三人民医院的张政教授发来信息，说医院有新冠肺炎康复患者恢复期的血液样本，通过康复者的血液分析，有望研制出中和抗体。

于是，大年初一，张林琦、王新泉、张政这3位曾在SARS、MERS、HIV病毒研究上配合默契的好搭档，在北京、深圳两地集结团队。仅用了6天时间，张林琦就试验出高品质蛋白试剂并寄送给张政，由张政团队完成抗体分析、分离、评估。

除了用餐与必要的休息，张政团队几乎没有踏出过实验室，终于在康复者的血液中提取了206株新冠病毒克隆抗体。

2020年2月9日，这206株抗体及编码基因在深圳转交给张林琦与王新泉团队，进行下一步筛选。

“这是一次人类与病毒纳米级别的交锋，它没有硝烟，它终将胜利。”张林琦在回忆中和抗体研制过程时，说了这样一句话。

交锋的胜利并不容易。张林琦在接受媒体采访时解释，团队需要从抗体中分离出抗新冠病毒的最优单克隆抗体及其编码基因，也就是挑出杀伤力最强的“战士”。拿到这些“战士”的基因，并由此获得大量复制最具杀伤力抗体的根本模板，才是研发治疗和预防新冠病毒高效单克隆抗体药物的根本保障。

整个2月份，筛选工作都在焦灼中进行。直到2020年3月5号，抗体筛选终于有了突破性进展，团队第一次鉴定出高效新冠中和抗体 P2C-1F11（后命名为 BRII-196），这也是后来抗体联合疗法特效药中的关键抗体之一。

找到抗体后，张林琦和王新泉团队连夜从北京驱车前往上海，借助更为先进的高精设备解析抗病毒机制，以此为进一步制作药物提供基础。

在上海的实验室里，张林琦与王新泉成功解析出了新冠病毒进入人体的高分辨率晶体结构：新冠病毒利用自身表面的蛋白“钥匙”开启人体细胞上的“锁眼”，门锁一旦开启，病毒大摇大摆一举入侵。这是世界上首次高分辨率解析出“钥匙”和“锁”之间的结构基础。

随后，张林琦与王新泉连夜起草论文并投稿《自然》期刊。2020年3月19日，《自然》期刊正式接受;3月30日，在线发表团队的科技攻关成果《新冠病毒刺突蛋白受体结合结构域与受体ACE2复合物的结构》。该论文也是目前全世界关于新冠病毒入侵细胞的相关研究领域内引用次数最高的一篇。

找到合适的抗体后，特效药研制的脚步就快了。

2020年4月11日，研究团队确定了首个抗体组合疗法BRII-196/BRII-198的药物研发思路，在科技部、国家卫健委、教育部、国家药审中心和药监局，北京市等相关部门的支持和幫助下，与腾盛博药等企业正式合作，推进抗体组合疗法的药物开发和临床试验。

在此后国内的一期研究中，BRII-196/BRII-198的联合疗法体现了良好的安全性和耐受性。国内的二期临床由中国工程院院士钟南山牵头。

随着国内疫情的平稳，2020年12月，BRII-196/BRII-198联合疗法进入由美国国立卫生研究院发起的新冠药物临床研究平台，开启了国际多中心随机、双盲、对照二期和三期临床试验，在四大洲、6个国家、111个临床试验机构进行了837例新冠肺炎患者三期临床试验。

2020年8月，腾盛博药公布了三期中期临床数据：抗体组合药物能够降低78%的住院和死亡率，给药组在治疗28天后实现零死亡，对照组8例死亡。

此前，腾盛博药首席醫学官严立博士在接受媒体采访时解释，该组疗法结合了不同位点，相比单抗，对突变株的应对能力更强。同时做了相应的处理后，这款联合抗体可以在肺部达到更高浓度，保护期更长，起到治疗和防护作用。

张林琦向《21CBR》记者解释，病毒进入细胞是一个非常复杂的过程，第一步是要与细胞受体进行结合，刺突蛋白ACE2必须要结合新冠病毒蛋白（S蛋白）受体结合区域（RBD），包含安巴韦单抗（BRII-196）在内的很多抗体，就是在这部分发生作用。病毒与受体结合之后，需要产生一系列的变构，才能完成自身与细胞的融合。

从这个层面来讲，安巴韦单抗（BRII-196）的作用是第一步的阻断。根据初步的实验结果，罗米司韦单抗BRII-198是在病毒RBD与ACE2结合之后发挥作用，通过阻断病毒进入细胞的不同的阶段施加影响。

“我们从206个抗体中挑出这两个抗体，也许对大家来说只是个数字游戏。但选出的这两个抗体，不仅拥有不同的机制，而且可以结合病毒的不同位置，在不同阶段发挥阻断病毒的作用。这种组合拳的相互配合，才使得安巴韦单抗/罗米司韦单抗这对抗体在抑制病毒进入细胞的过程中，以及应对不断出现的多种变异株中，发挥了预期的作用。”张林琦说。

新冠肺炎疫情已经起伏两年，但变异株的出现，让防控依旧棘手。

单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗的获批，让人类对抗病毒又多了一个重要的武器。

临床试验数据显示，该药能够降低高风险新冠肺炎门诊患者80%的住院率和死亡率，主要作用以治疗为主。同时，抗体在人体内可存留9至12个月的时间，对预防感染也有一定作用。在目前全球抗新冠病毒特效药中，这是最好的一组治疗数据。

张林琦提到，中和抗体药物的给药方式是静脉滴注，起效快、浓度高，因此对于有基础疾病以及伴有进展为重症高风险因素的特定人群很有效。同时，这款药物稳定性也强，因此在保持活性方面具备优势，在患者的早期治疗方面起到较大作用。

2022年，新冠病毒发生了数次变异，从来自英国的“阿尔法”，南非的“贝塔”，印度的“德尔塔”，到最近出现的“奥密克戎”突变株。

张林琦表示，从世界卫生组织公布的几种变异株来看，每一种都具有特性。“德尔塔”病毒的传播效率非常高，但从致病性、免疫识别及逃逸来看，“德尔塔”与新冠原始株差别不大，因为其表面的刺突蛋白、变异速度和效率与原始株没有明显差别。

在“奥密克戎”出现前，“贝塔”变异株比其他变异株的逃逸、免疫识别或者抗原性变化要明显，但“贝塔”株的传播效率较低。相比之下，“奥密克戎”出现了不同特点，首先是突变数量多，而且是在短期内发生突变。

张林琦告诉记者，最近有研究者表示，新冠变异株不仅发生在人群中，“奥密克戎”病毒对老鼠的倾向性也有所增加，所以这个病毒突变是否由其他动物，或者人与人、人与动物之间的病毒重组产生？

新冠病毒的多次突变，对科技界提出了巨大的挑战，张林琦说：“从数字来看，奥密克戎病毒的传播效率较高，引起了全球重视。针对不同的变异株，我们需要区分对待，但同时也要研究变异株之间的免疫、传播、致病率的规律，这样才有可能让新冠疫苗或者药物在重点人群上发挥更大的作用。”

对于这款中和抗体，从张林琦团队到腾盛博药，一直在不间断地观测有无任何新的突变株出现，并及时同步各地实验室，以检验安巴韦单抗/罗米司韦单抗是否对突变株保持活性。

“两年内，我们实验室已经获得了上千种针对新冠病毒的抗体，每出现一次突变株，我们都可以进行全方位的评估。同时，我们也掌握了非常全面的抗体贮备。目前，我们团队还在以最大程度展现安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法在适应症的有效性，以及后续的商业化。”张林琦告诉记者。

对于这款药物后续是否会用于预防，张林琦表示，现阶段正在科技部支持下，由钟南山院士开展临床研究，特别是针对免疫缺陷病人的相关研究，“我们对药物在预防方面的作用抱有很大期待，国外的同款药物在这方面已经展示了大于80%的预防效果”。