NLRP3炎性小体在冠心病合并抑郁中的研究进展*

吴玲玲，陈 勇，李彩蓉**

(1.湖北科技学院医学部，湖北 咸宁 437100；2.咸宁市中心医院肾内科)

冠心病是最常见的心血管系统疾病之一，抑郁也是目前常见的精神疾病，近年来冠心病患者合并抑郁的发病率逐年增高，对人类生命健康造成重大威胁。冠心病合并抑郁的发病机制可能与炎症、心脏自主神经功能障碍、血管内皮功能障碍和血小板功能障碍等有关[1]。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体是一种多聚蛋白复合体，可以识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和危险信号分子(damage associated molecular patterns，DAMPs)，招募并激活天冬氨酸蛋白水解酶-1(cysteinyl aspartate-specific proteases-1，Caspase-1)蛋白，诱导炎症因子白介素1β(interleukin-1β，IL-1β)和白介素18(interleukin-18，IL-18)的生成。近年来，NLRP3炎性小体相关通路介导的炎症反应在冠心病合并抑郁的发病机制中被逐渐熟知。有研究[2-4]发现冠心病伴抑郁中NLRP3炎性小体被异常激活，抑制NLRP3炎性小体既可以缓解抑郁行为，又可减慢心血管疾病病程的进展，提示NLRP3炎性小体可能是冠心病合并抑郁潜在的炎症标志物之一。本文将对NLRP3炎性小体在冠心病合并抑郁中的研究进展进行综述。

1 NLRP3炎性小体的结构及功能

目前已知的NOD样受体(nod-like receptors，NLRs)家族中能够形成炎性小体的有NLRP1、NLRP3、NLRC4及AIM-2等[5]。NLRP3是NLRs家族中研究最广泛的炎性小体，其N-末端的效应结构域(pyrin domain，PYD)与招募蛋白凋亡相关微粒蛋白(apoptosisassociated speck-like protein，ASC)的PYD结构域相结合，同时招募蛋白ASC的CARD结构域与效应蛋白Caspase-1的CARD结构域相结合，进而形成NLRP3蛋白多聚体。

NLRP3炎性小体正常情况下表达量较少，当受到刺激后便开始活化，主要包括启动和激活两个步骤。NLRP3炎性小体启动主要是NLRP3炎性小体进一步表达的调控，可以通过微生物成分TLR或细胞因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β和IFN-1等激活NF-κB路径诱导NLRP3炎性小体表达增加[6-7]。另外有研究发现蛋白分子Caspase-8和Fas相关死亡域蛋白对NLRP3炎性小体启动的调控也是通过激活NF-κB路径起作用的[8-9]。而NLRP3炎性小体激活的过程是通过感受多种激动剂，完成NLRP3蛋白多聚体的组装，诱导细胞内的信号活化，最后诱导生成有生物活性的炎症因子IL-1β和IL-18。与NLRP3炎性小体激活有关的激动剂有ATP、尿酸、胆固醇结晶、成孔毒素等，这些激动剂触发细胞内的一系列信号活化，如K+外流、细胞内Ca2+浓度升高、线粒体功能紊乱及溶酶体破裂等。

2 NLRP3炎性小体与冠心病、抑郁以及与两者之间的关系

2.1 冠心病与抑郁之间的关系

研究[10]发现抑郁不仅增加了患者患冠心病的风险，与冠心病的死亡率密切相关，影响预后。大多数实验研究[11-12]从炎症反应、血小板功能障碍、血管内皮功能障碍和脂质代谢紊乱等方面探讨冠心病合并抑郁可能的病理生理机制。在炎症机制方面的研究大多数集中在炎症因子白介素6(interleukin-6，IL-6)、TNF-α、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)上。而关于另一种致炎因子NLRP3炎性小体的研究相对较少，近年来NLRP3炎性小体无论是在冠心病还是在抑郁的发病机制中至关重要。

2.2 NLRP3炎性小体在冠心病中的作用

胆固醇晶体可以通过激活巨噬细胞中NLRP3炎性小体，诱导IL-1β的释放，促进动脉粥样硬化的发展[13]。平滑肌细胞相关的泡沫细胞也与NLRP3炎性小体相关，Wang等[14]发现NLRP3炎性小体被激活后，刺激血管平滑肌细胞中HMBG1分泌诱导血管平滑肌细胞向泡沫细胞的转化。冠状动脉粥样硬化是冠心病主要的病理特征，NLRP3炎性小体是冠状动脉粥样硬化形成过程中最主要的炎性介质之一，在冠心病发病机制中发挥着至关重要的作用。Zheng等[15]发现NLRP3炎性小体在冠状动脉粥样硬化患者的主动脉中过表达。NLRP3炎性小体与动脉粥样硬化斑块形成的主要细胞(泡沫细胞)密切相关。研究发现氧化低密度脂蛋白通过诱导巨噬细胞内ROS的产生，激活NLRP3炎性小体，介导IL-1β的分泌，进而诱导泡沫细胞形成，而抑制NLRP3炎性小体可以减少泡沫细胞的形成[16-17]。同时有学者[4]通过体内和体外实验证明NLRP3炎性小体抑制剂MCC950抑制了IL-1β的分泌，减慢了APOE-/-小鼠颈部动脉粥样硬化斑块的进展，并且动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞数量显著减少。上述研究证明NLRP3炎性小体的激活在冠心病的病程中发挥着重要作用。

2.3 NLRP3炎性小体在抑郁中的作用

NLRP3炎性小体也在抑郁的发病机制中发挥着重要作用。临床研究发现抑郁症患者较健康患者外周血NLRP3和Caspase-1 mRNA水平显著增高，抗抑郁治疗可以降低Caspase-1和NLRP3水平[18]。同样在应激致抑郁动物模型中发现海马区NLRP3、IL-1β表达水平增加[19]。另外研究[20]发现抗抑郁药氟西汀可以抑制海马区NLRP3炎性小体的激活，改善抑郁行为。氟西汀可以减少巨噬细胞、小胶质细胞中IL-1β的表达水平，而IL-1β是NLRP3炎性小体下游的炎症因子，在一定程度上反映了NLRP3炎性小体的活性。此外，有研究发现NLRP3炎性小体的抑制剂MCC950可以改善小鼠的抑郁样行为，同样抑制了海马区NLRP3炎性小体的激活，减少NLRP3、ASC和IL-1β水平的表达[21]。当敲除NLRP3基因后，不可预测性应激不能成功诱导小鼠抑郁样行为，而未被敲除NLRP3基因小鼠，不仅成功诱导了抑郁行为，同时海马区IL-1β、NF-κB表达增加，外周血中IL-1β表达也增加[22]。上述研究提示NLRP3炎性小体在抑郁的发病中起重要作用。

2.4 NLRP3炎症小体在冠心病合并抑郁中的作用

炎症因子在冠心病合并抑郁的发病机制中占有重要地位[1]，其中IL-1β是NLRP3炎性小体相关的炎症因子，而核转录因子NF-κB与NLRP3炎性小体的激活密切相关，两者在冠心病合并抑郁中发挥重要作用。Alcocer-Gómez等[2]发现NLRP3炎症小体的激活是冠心病合并抑郁之间的桥梁。抑郁或焦虑诱发的冠心病患者NLRP3炎性小体基因(rs10159239)表达增加[23]。

唐鲜娥等[24]将符合抑郁量表诊断标准的患者分为两组，冠心病伴抑郁组和冠心病不伴抑郁组，比较两组之间IL-1β表达水平，发现冠心病伴抑郁患者血IL-1β、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平显著高于不伴抑郁患者，且抑郁程度与IL-1β和Hcy水平相关。Hcy可以通过P2X7诱导IL-1β的表达，活化细胞外的ATP，进一步激活NLRP3蛋白多聚体，诱导IL-1β的表达[25]。因此，冠心病患者Hcy、IL-1β表达水平升高参与抑郁的机制可能是其对血管损伤的同时通过血液循环进入到大脑，损伤抑郁相关的脑区，介导了冠心病合并抑郁。

潘江其等[26]用不同程度抑郁伴冠心病患者的血清培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC)，同样发现冠心病伴抑郁患者比不伴抑郁患者IL-1β水平高，且IL-1β表达水平与抑郁程度呈正相关，与唐鲜娥等[24]研究一致；另外该研究还发现人脐静脉内皮细胞中炎症因子NF-κB表达水平增加，且该炎症因子表达水平与抑郁程度呈正相关，显示冠心病伴抑郁患者血清可以激活人脐静脉内皮细胞中IL-1β和NF-κB的表达。

在动物模型中也有类似的发现，如陈莹等[27]通过建立抑郁动物模型发现抑郁大鼠不仅外周血中炎症因子MCP-1、NF-κB表达增加，而且免疫组织化学检测到血管内皮细胞中NF-κB和MCP-1阳性表达。Liu等[28]发现创伤后应激障碍(认知、记忆障碍和抑郁行为)大鼠血清中IL-1β和TNF-α水平较正常组增高，同时检测到左心室组织中TLR4/NF-κB信号通路被激活。

3 总结与展望

综上所述，NLRP3炎性小体在冠心病及抑郁的发病中起重要的作用，参与了冠心病合并抑郁的发病过程。但研究主要集中在NLRP3炎性小体相关炎症因子介导的冠心病合并抑郁，关于NLRP3炎性小体在冠心病合并抑郁中的直接作用证据相对较少，NLRP3是通过何种路径介导冠心病合并抑郁的，目前尚不明确，仍需做进一步研究。鉴于NLRP3炎性小体在冠心病和抑郁中的重要作用，其可能成为冠心病合并抑郁治疗的潜在靶点。