临床药师参与1例感染性心内膜炎患者的抗感染治疗实践

王新茗，陈 灿，郑玲利，王凤玲（成都医学院第一附属医院药学部，四川 成都 610500）

感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是由细菌、真菌、立克次体、病毒等病原微生物所致的心瓣膜、心内膜炎症，是一种复杂而且危及生命的急症[1]。规范、足疗程的使用抗菌药物对IE的治疗尤为关键，本文对临床药师参与1例耐药链球菌所致IE患者的抗菌药物选择、抗菌药物剂量优化及不良反应发生后处置的过程进行讨论，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，71岁，身高170 cm，体重60 kg，因血尿半年，双下肢重度水肿伴四肢皮疹1周于2019年5月1日入院，患者半年前无明显诱因出现肉眼血尿，伴尿频和尿量减少。1周前患者无明显诱因再度出现双下肢水肿伴四肢散在对称性分布红色斑丘疹，伴发热，小便约500 mL·d-1，院外治疗未见明显好转，遂来我院就诊。既往史：发现高血压5年余，收缩压最高超过140 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），平素未规律口服降压药物及监测血压；2014年有“脑出血”病史，经治疗后好转（具体不详）；否认食物药物过敏史。

入院查体：T 38.5 ℃，P 95次·min-1，R 22次·min-1，BP 113/52 mm Hg。神志清楚，查体合作，慢性病容，贫血貌，全身皮肤黏膜、眼睑、甲床稍苍白，全身浅表淋巴结未扪及肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，未闻及哮鸣音及胸膜摩擦音。余未见明显异常。辅助检查：CRP 73 mg·L-1，PCT 2.36 ng·mL-1；Hb 80 g·L-1，N% 88.3%，PLT 57×109·L-1；Cr 200.3 μmol·L-1。心脏彩超提示主动脉瓣左冠瓣稍强回声：赘生物可疑。胸部CT提示：双肺气肿征象，右肺中叶及双肺下叶散在条索影、斑片模糊影，炎性病变可能，以双肺下叶为著。双侧胸膜增厚，少量积液不除外。心包前份局部包裹性积液。入院诊断：感染性心内膜炎？慢性肾衰竭、紫癜原因待查、原发性高血压1级（高危）。

2 主要治疗经过

患者入院后予哌拉西林钠舒巴坦钠（2.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染，积极对症处理。5月2日血培养提示G+球菌（需氧瓶24 h报阳，厌氧瓶22 h报阳），更换抗菌药物为万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）。5月5日血培养药敏示血链球菌，药敏结果提示青霉素MIC = 1（I），万古霉素MIC ≤1（S），头孢噻肟MIC≤1（S），四环素MIC≥8（R），复方新诺明MIC≥8（R），继续万古霉素治疗方案。5月5日测万古霉素血药谷浓度为35.88 μg·mL-1，患者体温37.2 ℃，5月7日医师遵循临床药师建议调整万古霉素剂量为0.5 g，q 12 h。5月10日复查万古霉素血药谷浓度为32.47 μg·mL-1，Cr 224.9 μmol·L-1，患者未再发热。临床药师建议停用1剂万古霉素，并调整万古霉素剂量为0.5 g，qd。5月14日复查万古霉素谷浓度为20.72 μg·mL-1。5月19日患者Cr 114.7 μmol·L-1，PLT 24×109·L-1，查体可见全身瘀斑瘀点，小便为红色，尿常规提示血尿。临床药师考虑可能为万古霉素所致血小板减少，建议停用万古霉素，医师改用莫西沙星（0.4 g，qd，ivgtt）抗感染治疗，并输注血小板。5月20日患者再次出现发热，Tmax38.4 ℃，考虑莫西沙星疗效差，临床药师建议使用头孢曲松+庆大霉素抗感染，医师将莫西沙星更换为头孢曲松（4 g，qd，ivgtt）。5月22日患者仍然发热，Tmax38 ℃，临床药师再次建议加用庆大霉素（0.5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）抗感染。加用庆大霉素后，患者未再出现发热。继续该方案治疗4周后，患者一般情况好转，多次血培养阴性，PLT恢复，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 抗菌药物选择

自体瓣膜心内膜炎（native valve endocarditis，NVE），除静脉药瘾所致外，主要致病菌为链球菌科细菌、金葡菌[2]，且链球菌对青霉素的耐药性极强，达到92.4%[3]。草绿色链球菌是我国感染性心内膜炎最常见的病原体，血链球菌属于草绿色链球菌成员[4]。制定患者初始经验性治疗方案时病原菌尚未明确，需同时覆盖青霉素耐药链球菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistantStaphylococcus aureus，MRSA），故使用万古霉素。5月5日患者血培养示血链球菌，青霉素MIC = 1，根据我国《成人感染性心内膜炎预防、诊断和治疗专家共识》[5]，青霉素对链球菌MIC ＞ 0.5为耐药珠，因此判定该患者血培养出的血链球菌为耐药株，专家共识建议对于耐药株所致IE，无论NVE还是人工瓣膜心内膜炎（prosthetic valve endocarditis，PVE），均按照肠球菌心内膜炎方案（万古霉素/替考拉宁+庆大霉素）治疗。5月2日予患者万古霉素（1 g，q 12 h，ivgtt）后，5月4日患者未再发热，考虑患者肾功能减退且目前万古霉素可控制感染，联用庆大霉素可能加剧肾损害，后续仅根据血药浓度调整剂量，未再联用庆大霉素。

5月19日考虑万古霉素诱导血小板减少、引起出血的严重不良反应，医师根据药敏报告调整为莫西沙星，但治疗后患者体温升高，我国专家共识[5]及2015年《欧洲心脏病学会感染性心内膜炎管理指南》并未推荐该类药物用于链球菌IE治疗，故临床药师建议更换抗感染方案。

针对耐药链球菌NVE患者，专家共识推荐可使用替考拉宁联合庆大霉素，考虑患者经济条件不佳，未选用该方案。研究表明，针对耐药链球菌，庆大霉素联合β-内酰胺类抗菌药物可产生协同抗菌效果[6]。对于青霉素耐药但头孢曲松敏感的链球菌，《美国心脏协会成人感染性心内膜炎的诊断、抗菌治疗及并发症管理》建议使用头孢曲松联合庆大霉素[7]。临床药师分析患者药敏结果后，建议给予头孢曲松（4 g，qd，ivgtt）+庆大霉素（0.5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt），但医师未采纳建议，坚持单用头孢曲松。虽单用头孢曲松治疗耐药链球菌IE也有成功的报道[8]，但该患者单用头孢曲松后再次发热，临床药师再次建议联用庆大霉素，医师采用联用方案后，患者未再发热。对于NVE患者的疗程通常为4 ～ 6周，患者继续该方案治疗4周，多次血培养阴性后出院。

3.2 抗菌药物剂量优化

3.2.1 万古霉素剂量优化由于万古霉素的代谢具有个体差异，治疗窗窄，应进行药物浓度监测并结合结果进行个体化调整[9]，万古霉素谷浓度推荐为10 ～ 20 μg·mL-1，重症感染患者推荐为15 ～ 20 μg·mL-1，本次治疗过程对患者进行血药浓度监测并调整2次万古霉素给药剂量。患者使用万古霉素1 g，q 12 h 后测万古霉素血药谷浓度为 35.88 μg·mL-1，根据当时Cr（292.9 μmol·L-1），使用JPKD 工具以Bayesian法计算调整剂量为0.5 g，q 12 h，预估血药谷浓度为17.2 μg·mL-1，但患者调整后实测血药谷浓度为32.47 μg·mL-1。第2次根据Cr（224.9 μmol·L-1）以Bayesian法计算调整剂量为0.5 g，qd并建议患者停药1次，预估血药谷浓度为14.18 μg·mL-1，调整后谷浓度实测为20.72 μg·mL-1。考虑目前治疗有效，且肾功能未出现进行性减退，故继续使用该剂量，并监测患者肾功能。该患者两次使用Bayesian法调整剂量后血药浓度均超过预估值，可能原因是预估本身存在偏差[10]；也可能是该患者两次万古霉素血药谷浓度采血时间均为给药后48 h，而肾功能不全患者万古霉素推荐首次给药后72 h监测血药浓度[11]，所以测得浓度低于患者实际达到的稳态血药浓度，按照此浓度推算的修正剂量也较大，导致血药浓度超过预估值。

3.2.2 庆大霉素剂量选择指南[5]推荐庆大霉素联合其他药物治疗IE，其常用剂量为1 ～ 1.7 mg·kg-1，q 8 h，肾功能不全者需调整剂量，该患者肌酐清除率为10 ～ 50 mL·min-1，推荐庆大霉素给药剂量为常用剂量的30% ～ 70%，q 12 h。故临床药师建议庆大霉素给药剂量为0.5 mg·kg-1，q 12 h，但我院未开展庆大霉素血药浓度监测，无法监测其血药浓度。监测用药期间患者肾功能未继续恶化，联用庆大霉素后患者未再发热，故未再进行剂量调整。

3.2.3 头孢曲松剂量选择头孢曲松通常的使用剂量为1 ～ 2 g，qd，每日最大剂量可至4 g，该患者白蛋白27 g·L-1，头孢曲松蛋白结合率高（90%），在血浆蛋白下降时游离型药物会增加，导致药物的清除增加，且患者属于重症感染，故临床药师认为该患者可增加头孢曲松剂量。肝功能或肾功能异常患者使用头孢曲松无需调整剂量，但肝、肾功能同时异常的患者头孢曲松每日剂量不超过2 g，该患者肾功能异常，肝功能正常，故临床药师建议头孢曲松用量为4 g，qd。

3.3 不良反应管理

万古霉素常见的不良反应为肾毒性、耳毒性、红人综合征等。血液系统不良反应也有报道[12]，万古霉素引起的血小板减少最早于1985年报道[13]，常发生在初次用药1 ～ 2周后[14]，通常停药后1周可恢复。目前万古霉素致血小板减少的机制尚不明确，该患者使用万古霉素17 d后出现血小板下降并新增皮下瘀斑、血尿等症状。停用万古霉素并输注血小板后以上症状好转，血小板计数逐渐恢复。万古霉素使用过程中应警惕血小板减少，在使用7 d左右监测血小板计数及有无出血症状，首次用药后出现血小板减少的患者应避免再次使用万古霉素，出现不良反应时结合患者病情，停用万古霉素或选择其他药物替代治疗，严重者采取输注血小板等其他治疗措施[15]。

综上，IE是一种复杂而且危及生命的急症，通常需要联合应用抗菌药物，疗程长，需要根据患者情况进行个体化给药。临床药师通过查阅相关文献，综合患者病原学特点及经济条件，协助临床医师进行抗感染方案的制定、优化，促使患者感染得以控制，体现了临床药师在重症感染患者治疗中的价值。