造血干细胞移植患者中钙神经蛋白抑制剂致疼痛综合征的文献分析

童 玲，辛华雯，余爱荣（中部战区总医院临床药学科，湖北 武汉 430070）

移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）是造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）时常见的并发症，而预防GVHD方案包括使用钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）如环孢素（cyclosporine，CsA）、他克莫司（tacrolimus，FK506）等[1]。不断有案例报道HSCT患者在使用CNI期间出现了一种常累及双下肢的难治性疼痛综合征，命名为钙神经蛋白抑制剂致疼痛综合征（calcineurin inhibitor-induced pain syndrome，CIPS），该综合征最早在实体器官移植患者中报道[2]。其主要临床特征包括双下肢严重疼痛、对常用镇痛药物无应答、磁共振成像可见骨髓水肿以及骨显像时示踪剂可见摄取增加等。然而，目前少有研究分析HSCT患者中CIPS的特点、临床表现和治疗方案。为了更好的认识HSCT患者中发生的CIPS，本文收集了近30年的相关案例报道，并对患者的基本情况、临床表现及治疗方法等进行了汇总分析，以期为HSCT患者CIPS的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过检索中国知网、维普、万方、Google学术以及PubMed等数据库，检索时间段为1991年1月至2022年2月，中文检索词为“环孢素”、“他克莫司”、“钙神经蛋白抑制剂”和“疼痛综合征”；英文检索词为“tacrolimus”、“cyclosporine”、“calcineurin inhibitor-induced pain syndrome （CIPS）”、“posttransplant distal limb syndrome”、“symmetric bone pain syndrome”、“hematopoietic stem cell transplantation”、“bone marrow transplantation”、“cord blood stem cell transplantation”。纳入标准：①个案报道；②造血干细胞移植；③明确疼痛综合征为钙神经蛋白抑制剂（包括CsA、FK506）导致。排除标准：①重复文献；②综述类文献；③非中/英全文文献。按照文献纳入与排除标准，最终纳入11篇英文文献，包含20例病例。

1.2 方法

采用回顾性研究方法，收集患者的年龄、性别、原发病以及HSCT类型，CIPS发生时间、临床表现、CNI谷浓度以及其他检验和检查结果，治疗方案以及症状好转时间。使用Excel 2016进行统计分析。

2 结果

2.1 患者基本特征

对纳入的20例HSCT患者[3-13]进行定性和定量分析。患者年龄2 ～ 68岁，平均年龄（36.5±20.5）岁，其中18岁以下3例（15.0%），18 ～ 50岁11例（55.0%），50岁以上6例（30.0%）。男性和女性各10例。

13例（65.0%）患者行骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT），3例（15.0%）行异基因造血干细胞移植，3例（15.0%）行脐带血干细胞移植（cord blood stem cell transplantation，CBSCT），1例（5.0%）行外周造血干细胞移植（peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT），其中有3例为二次移植。导致HSCT的原因包括急性淋巴细胞白血病5例（25.0%），骨髓增生异常综合症5例（25.0%），急性髓性白血病4例（20.0%），慢性粒细胞白血病3例（15.0%），严重再生障碍性贫血2例（10.0%），乙型地中海贫血1例（5.0%）。

2.2 CNI谷浓度及其他检验结果

4例（20.0%）患者使用CsA作为初始免疫抑制剂，平均谷浓度为（249.6±134.7）ng·mL-1（范围为92 ～ 419 ng·mL-1）。15例（75.0%）患者使用FK506作为初始免疫抑制剂；1例（5.0%）开始使用CsA，在第8天将CsA更换为FK506后发生CIPS。其中14例（70.0%）测量了FK506水平，平均谷浓度为（13.4±4.9）ng·mL-1（范围为8 ～ 22 ng·mL-1）。

发生CIPS时，有2例（10.0%）患者ALP升高，8例（40.0%）ALP正常，10例（50.0%）数据缺乏；2例（10.0%）患者CK升高，8例（40.0%）CK正常，10例（50.0%）数据缺乏；1例（5.0%）患者LDH升高，6例（30.0%）LDH正常，13例（65.0%）数据缺乏。

2.3 影像学结果

3例（15.0%）患者骨扫描显示有示踪剂摄入增加，2例（10.0%）骨扫描正常，15例（75.0%）数据缺乏；4例（20.0%）患者MRI显示有组织、肌肉或骨髓水肿，1例（5.0%）显示椎骨的椎间盘突出，2例（10.0%）MRI正常，13例（65.0%）数据缺乏。

2.4 受累关节及症状

共18例（90.0%）患者下肢受累，其中15例仅累及双下肢，1例脚、膝盖和肩关节受累，1例大腿受累，1例下肢和臀部受累，1例下肢、手和后背受累，1例双上肢和双下肢受累。其中6例患者描述疼痛为电击样痛，4例伴有瘙痒症状，1例伴有震颤，另外9例仅描述了受累部位的疼痛。

2.5 CIPS发生时间

HSCT患者出现CIPS的中位时间为15.0（4.0，23.5）d。其中16例（80.0%）发生在用药30 d内，1例（5.0%）发生在用药1 ～ 3个月内，3例（15.0%）发生在用药3个月后。

2.6 治疗与转归

发生CIPS后，5例患者停用FK506，8例将FK506更换为CsA，2例将CsA更换为FK506，1例将FK506减量，1例将CsA减量，3例未调整CNI方案。5例在调整CNI方案的同时加用钙通道阻滞剂（硝苯地平2例、尼群地平1例、地尔硫卓1例、氨氯地平1例）。9例患者使用了一种或多种镇痛药物，包括非甾体抗炎药、阿片类药物、氯胺酮、利多卡因、喷他佐辛、加巴喷丁和普瑞巴林，其中仅普瑞巴林有效。

1例患者未采取针对CIPS的治疗，其结局为部分好转；1例未调整CNI方案，在CIPS发生后9 d死于急性呼吸衰竭；1例将FK506更换为CsA，并加用尼群地平，症状未缓解，后因细菌性肺炎死亡；其余17例（85.0%）疼痛症状均好转，症状好转的中位时间为9.0（5.0，24.0）d。

3 讨论

3.1 HSCT患者CIPS的临床特征

免疫抑制剂是预防HSCT患者GVHD的主要手段，通过作用于T细胞增殖分化与激活的各阶段，限制T细胞功能从而抑制免疫反应，其中CNI作为常用的免疫抑制剂，一般应用3 ～ 6个月[1]。CIPS是一种罕见且严重的并发症，可明显降低患者的生活质量。移植患者中CIPS的总体发生率为1% ～ 17%[14]。近年来，在自身免疫性疾病患者中也报道了CIPS的发生[15]。CIPS的典型特征是下肢剧烈疼痛，常为对称性受累，X光片可见片状骨质疏松，MRI可见骨髓水肿，骨扫描可见示踪剂摄取增加[16]。常见的实验室异常指标主要为ALP和CK升高。CIPS是一种排他性的诊断，通常需要与复杂性区域疼痛综合征、缺血性坏死、多发性神经病和周围血管疾病进行鉴别[17]。

本研究中，HSCT患者中发生CIPS无明显性别差异，且成人和儿童中均有发生；导致HSCT的原因主要为急性淋巴细胞白血病和骨髓增生异常综合症。本研究发现HSCT患者中CIPS主要累及双下肢（18例，90.0%），肩关节、臀部、手和后背也可受累。主要表现为受累关节疼痛，部分还伴有瘙痒、震颤等症状。HSCT患者中发生CIPS时FK506平均谷浓度为（13.4±4.9）ng·mL-1，较肾移植者低[18]，但CsA平均谷浓度为（249.6±134.7）ng·mL-1，较肾移植者高[18]。其中6例患者的CNI谷浓度超过治疗窗（FK506：5 ～ 15 ng·mL-1，CsA：150 ～ 300 ng·mL-1）[19]，提示多数HSCT患者发生CIPS时CNI谷浓度并不高。本研究中仅有2例患者出现ALP和CK升高，提示实验室检查在CIPS的诊断中似乎不具有特异性。本研究中有5例进行了骨扫描，3例显示有示踪剂摄取增加；7例进行了MRI检查，4例显示有组织、肌肉或骨髓水肿，提示骨扫描和MRI检查在CIPS的诊断中具有一定的价值。发生CIPS的HSCT类型多为BMT（65.0%），提示BMT患者可能更易发生CIPS；而Kida等[4]研究发现在该中心189例BMT和65例PBSCT患者中未观察到CIPS的发生，而34例CBSCT患者中有2例出现了CIPS，与本研究结果不一致，因此HSCT类型与CIPS的发生是否相关还有待进一步研究。故无论是成人还是儿童患者，无论接受何种移植，使用CNI期间均应警惕CIPS的发生。

3.2 CIPS发生时间

本研究发现，HSCT患者多数在移植后1个月内发生CIPS，有的甚至在移植后第1天出现CIPS，且通过疼痛评估量表，部分患者报告的疼痛评分为10，与实体器官移植受者相比，HSCT患者的疼痛发生时间更早，且疼痛在某种程度上更具侵略性。笔者推测HSCT患者中出现的神经病理性疼痛可能与器官移植后CIPS的病因不同，具体差异尚不清楚。患有血液系统疾病的患者在接受HSCT前已经使用了多种神经毒性药物，在接受HSCT期间用药种类繁多，这些均可能导致HSCT患者易产生这种并发症，且发病时间较早。目前认为CIPS的可能机制包括：CNI诱导的血管变化会破坏骨灌注及通透性，从而导致骨内血管收缩和骨髓水肿；CNI通过增加α2 δ介导的脊髓中N-甲基-D-天冬氨酸受体的活性导致CIPS的发生，提示CIPS与创伤性神经损伤所致的神经性疼痛发生机制类似[20]。

3.3 HSCT患者中CIPS的治疗

本研究中有17例将CNI减量、停用或更换CNI，其中16例疼痛症状好转，有效率达94.1%，提示CNI的调整对于CIPS的治疗至关重要。对于HSCT患者，更换CNI可能是最好且安全的方法，可以充分维持CNI浓度以预防GVHD[19]。本研究中有5例使用了钙通道阻滞剂，其中有4例在调整CNI并联用此类药物后症状缓解，提示其对CIPS可能有效，这可能与其减少血管收缩和骨髓水肿的作用有关。此外，本研究中有1例使用普瑞巴林后症状好转，而其他常规镇痛药物均无效。报道称普瑞巴林可能通过与中枢神经系统中电压门控钙通道的亚基结合，减少谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素和降钙素基因相关肽的分泌，从而改善患者症状[11]。同时，本研究发现HSCT患者中CIPS症状好转的中位时间为9.0（5.0，24.0）d，较肾移植受者更短。

综上，当HSCT患者有严重的双侧下肢疼痛和/或瘙痒症状，临床应考虑CIPS并尽快完善受累关节的MRI和骨扫描检查以明确诊断，同时调整CNI方案，给予钙通道阻滞剂或普瑞巴林等以缓解患者疼痛。