食管癌新辅助治疗的研究进展

2022-02-10丁晓宁李婉莹盛漫曦郭一君高社干张广平

食管疾病 2022年4期

丁晓宁，原翔，李婉莹，盛漫曦，郭一君，高社干，张广平

食管癌作为高发肿瘤，对于人们的生活有着巨大影响。该病在恶性肿瘤发病中排名第九位，死亡率排名第六位[1]。我国很多地区该病发病率非常高，每年新发病例约26万例，新发病率及死亡率均居前五位[2-3]。食管癌治疗方法的选择通过病理分型、疾病分期而决定，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗都是其治疗模式[4]。近几年来虽然该病的治疗方法有了新的进展，但仍然需要深入的研究[5]。在食管癌患病早期，相关临床症状并不明显，很多患者在就诊时已经是局部晚期阶段[6]，在治疗食管癌的过程中，如果单纯使用手术切除的方法进行治疗，效果可能并不尽人意。如何治疗进展期的食管癌，进行了大量的临床案例研究，发现新辅助治疗联合手术是目前主要的治疗方式，具体包括新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NCT)、新辅助放疗(neoadjuvant radiotherapy,NRT)、新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)和新辅助免疫治疗等[6-8]。

1 新辅助化疗

新辅助化疗也叫诱导化疗，是指在实施局部治疗(手术或放疗)前所做的全身化疗，为了能够让肿块缩小、让转移细胞尽早消失，有利于患者的后期治疗[9]。国内外相关学者对“食管癌术前新辅助化疗是否对于提高食管癌患者远期生存率、是否对于降低患者的局部复发率有帮助”进行了长时间的研究。食管癌有关术前行新辅助化疗的研究大多数来自欧美国家，并且大多数样本为腺癌患者。我国食管癌发病主要是鳞癌，但是近年来食管腺癌发病率也有不断增长趋势。国内外大批研究者认为：比起直接进行手术治疗的患者，新辅助化疗能够明显延长患者生存期，差异具有统计学意义[10]。

2002年，英国医学研究委员会(British medical research council,MRC)OEO2报道了一项随机研究试验结果，共纳入了802例可切除性食管癌的患者[11]。其中新辅助化疗组400例，在治疗过程中，先行2个周期的顺铂+5-氟尿嘧啶化疗，接下来进行手术治疗；余402例仅进行外科手术，不做其他术前处理[12]。MRC 2002年报告结果显示，长时间的随访观察发现，新辅助化疗所带来的生存获益持续存在，而且对于患者后期生存有极大的帮助，其中的联合手术组以及单纯手术组5 a总生存率是23%和17.1% (HR:0.84;95% CI:0.72～0.98;P=0.03) ，且该获益在鳞癌与腺癌中是一致的[13-14]。

2012年日本临床肿瘤组(JCOG9907)进行了一项随机对照试验，该研究共纳入了330例T4期临床Ⅱ期或Ⅲ期的食管鳞状细胞癌患者，其中166例为术后化疗组，164例为术前化疗组。最终分析结果显示，术前化疗组患者的总生存期(Overall Survival，OS)明显优于术后化疗组(55% VS 43%，P=0.04)。在此项研究的基础上，日本学者认为术前使用顺铂+5-氟尿嘧啶(cisplatin combination with 5-fuorouracil,CF)化疗可作为Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者的标准治疗方法[15]。同年，日本临床肿瘤组(JCOG1109)开展了一项随机对照试验，共纳入501例食管鳞状细胞癌患者，随机分为3组，分别包括A组(术前顺铂+5-氟尿嘧啶，即术前CF)、B组(术前多西紫杉醇、顺铂+5-氟尿嘧啶，即术前DCF)和C组(术前顺铂+5-氟尿嘧啶联合放疗，即术前CF-RT)。研究结果证实了DCF和CF放化疗(CF-RT)作为局部晚期食管癌术前治疗的总生存期优于CF[16]。

法国一项多中心临床研究共纳入224例食管癌患者，分为新辅助化疗组、单纯手术组[8]，通过相关的研究，新辅助化疗组在R0切除率、5 a生存率、5 a无瘤生存率指标上，明显比单纯手术组高(84% VS 74%，38% VS 24%，34% VS 19%)[7,17-18]。GebskiV等[19]认为新辅助化疗对患者预后有明显改善趋势，同样也对于患者的后期治疗有着很大的帮助(HR=0.90;95%CI:0.81～1.00;P=0.050)[20]。Sjoquist等[21]明确表示要想保证生存率获得显著提升(HR=0.87;95%CI:0.79～0.96;P=0.005)，可以使用新辅助化疗，但是只对食管腺癌患者有效果[19]。

结合所查资料及相关指南[11-21]可得出如下结论：术前新辅助化疗较单纯手术的效果为佳；食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)与腺癌获益相比，还要分析研究所涉及的新辅助化疗方案和不同病理类型对化疗的敏感性。

2 新辅助放疗

术前放疗是开展最早的新辅助治疗模式，能够有效改善患者的术后质量[22]。目前术前放射治疗主要用于可切除且能耐受手术的局部进展期食管癌(T1b-4aN+M0)，从20世纪70年代至今，我国开展了大量食管癌术前放疗的临床研究。比较有代表性如中科院肿瘤医院汪楣等[23]的随机对照研究，纳入了随诊5 a以上的418例食管癌患者，分为术前放疗组195例和单纯手术组223例。该研究结果表明，术前放疗组和单独手术组5 a生存率为42.8% VS 33.1%(P=0.02)，术后病理淋巴结转移率为22.2% VS 40.8%(P<0.01)[24]。该团队认为，术前放射治疗可使术后淋巴结转移率降低，使5 a生存率明显提高。同时术前放射治疗可提高手术切除成功率，不增加术后并发症，是一种较好的治疗方法[25]。

2005年英国牛津大学的Arnott等[26]报道食管癌术前放疗的Meta分析结果，该研究纳入了5项随机对照研究，共有1 147例患者，中位随访时间为9 a。得出的结果显示：单纯统计下，新辅助放疗组生存率明显高于单独手术组。一项从数据库中收集食管癌患者的临床资相关结果显示，和单纯手术进行比较，该治疗方式能够帮助患者改善预后，效果也很明显，尤其是针对鳞癌病理类型。Deng[27]研究结果显示，新辅助放化疗比化疗对鳞癌患者的OS更高，且多臂随机临床实验也证明如此。

总之，新辅助放疗和单纯的手术比较，可以让食管癌患者生存期明显延长，在世界范围内已成为目前治疗局部晚期食管癌的可行手术标准治疗方案。

3 新辅助放化疗

使肿瘤缩小、杀灭微转移病灶、降低病理分期是新辅助放化疗的主要目的，也是良好的治疗手段[6]。是近些年发展起来的一种有效的术前辅助治疗方法之一[30]。术前放化疗是局部可切除肿瘤的首选方法。

本世纪以来，随着我国经济的飞速发展，抗肿瘤新药相继问世，为提高患者生存率和后期生活质量，术前新辅助放化疗受到广泛关注[27-29]。荷兰的CROSS[31]研究纳入368例T1-3N+，T2-3N0的食管癌患者或胃食管结合部癌患者，随机分为新辅助放化疗组(178例，卡铂+紫杉醇每周化疗联合同期放疗)和单纯手术组(188例)。结果表明，与单纯手术组相比，新辅助放化疗组5 a总生存期(overall survival，OS)提高了14%。鳞癌患者生存获益更为明显。CROSS研究还提示：NCRT患者病理完全缓解(pathological complete remission，PCR)达29%，且鳞癌明显高于腺癌(鳞癌PCR 49%，腺癌PCR 23%)[32]。这和世界上许多临床meta研究结果的报道是一致的。在我国，傅剑华教授团队开展了一项临床试验(NEOCRTEC5010)，纳入451例潜在可切除的胸部ESCC患者，临床分期为T1-4N1M0/T4N0M0，随机分为新辅助放化疗+手术(CRT组；n=224)和单独手术(S组；n=227)。CRT组的病理完全缓解率为43.2%。与S组相比，CRT组R0切除率更高(98.4% VS 91.2%；P=0.002)，中位总生存期100.1个月 VS 66.5个月；危险比：0.71；95%CI，0.53～0.96；P=0.025)。研究结果表明，与单纯手术相比，NCRT联合手术提高了局部晚期ESCC患者的生存率[18,33]。我国2018年CSCO指南中，对潜在可切除局部进展期的食管癌，新辅助同步放化疗被推荐作为1A类证据[34]。

美国NCCN指南提出食管鳞癌类患者标准治疗方案为使用新辅助放化疗加手术治疗，腺癌类型患者首选新辅助放化疗联合手术治疗[35]。多中心Ⅲ期随机交叉研究结果显示，术前使用紫杉醇和卡铂放化疗(n=366；75%患有腺癌)，中位OS为49个月(n=178)，而单独手术组24个月(n=188;风险比HR=0.657;95%CI;0.495-0.871;P=0.003)[36-42]。术前的放化疗组和单独手术组的R0切除率(92% VS 69%;P<0.001)，这意味着新辅助放化疗组更有效果。术前放化疗组于1、2、3、5 a的OS分别为82%、67%、58%和47%，而单独手术组的OS率分别为70%、50%、44%和34%。和局部食管癌患者术前化疗、单纯手术相比，术前放化疗更有意义。因为其与改善总生存期、无病生存期(disease free survival,DFS)和病理完全缓解相关。经过至少24个月的随访，术前的放化疗组总复发率相比较单纯手术组更低(35% VS 58%)[43]。除此之外，术前放化疗能够显著地把局部复发从34%降到14%(P<0.001)，证明其效果显著[44]。这些结果证实了术前使用紫杉醇和卡铂放化疗对可切除的食管癌患者的生存获益[44-45]。

综上，新辅助放化疗是改善食管癌患者预后的主要新辅助治疗模式，也是非常有效的治疗模式[46-47]，可以提高手术的根治率，也可提高患者的生存率。

4 新辅助免疫治疗

随着时代的进步，新辅助免疫治疗在肿瘤学中应用广泛，可利用患者的免疫系统来影响肿瘤细胞杀伤，改善不可切除肿瘤患者的预后[48]。新辅助免疫治疗作为新兴治疗手段,为多种恶性肿瘤治疗提供了新的思路[49]。

考虑到新辅助免疫治疗的良好前景，研究新辅助免疫治疗联合化疗(neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy，NICT)或放化疗(NICRT)治疗局部晚期食管癌的疗效和安全性是合理的。对这一问题已经进行了广泛的初步研究，并取得了一些令人兴奋的结果。上海市胸科医院李志刚教授和刘俊教授团队对伴有多个淋巴结转移的局部晚期ESCC患者进行了一项术前“白蛋白紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗(NICE方案)”化疗的Ⅱ期临床试验。入组的60例患者中，55例(91.7%)患者成功接受了完整的两个周期的NICE方案，研究结果表明PCR达45.4%，R0切除率为100%。显然术前NICE方案在局部晚期ESCC中取得了满意的初步疗效[50]。2021年，由唐都医院姜涛教授团队开展的一项“替雷利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇”的化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌(TD-NICE)”研究在ESMO-IO发布,该研究共纳入45例ESCC患者，36例患者接受了手术，35例患者接受了R0术，9例手术取消。MPR率和PCR率分别为72%(26/36)和50%(18/36)。75%(27/36)的患者出现降期下降。达到降期的患者的MPR和PCR明显高于非降期的患者。研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗对可切除的食管鳞状细胞癌具有良好的抗肿瘤活性作用，MPR、PCR和R0切除率高，且具有良好的耐受性[51]。

新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌中有可靠的有效性和安全性，从而支持了其广泛的临床应用。然而，仍需对长期生存结果进一步验证。