姜黄素对创面的作用及其研究进展

李佳黛，冯绍雯，吕国忠

(1. 无锡市康复医院，江苏 无锡 214000；2. 江南大学附属医院，江苏 无锡 214000)

皮肤作为人体最大的器官，是人类抵抗外界伤害的第一道防线。当各种急、慢性损伤破坏皮肤的完整性时，机体会激活一系列反应以促进损伤部位组织的愈合和皮肤屏障功能的恢复。创面的自然愈合过程包括止血、炎症、增生和重塑4个阶段[1]。伤口形成后立刻进入止血阶段，此时血小板会聚集到损伤处形成血凝块止血，并为细胞迁移提供了临时的细胞外基质。随后的炎症阶段，血细胞(如吞噬性中性粒细胞和巨噬细胞)向伤口部位迁移，清除外来颗粒，同时释放细胞因子促进成纤维细胞的迁移和增殖直至炎症期结束。增生阶段的主要特征是新生上皮的生成和肉芽组织的沉积，成纤维细胞、内皮细胞等大量增殖、分化后形成富含毛细血管的肉芽组织填补组织缺损，加之上皮细胞从创周向中间不断增生移行，最终达到覆盖创面的目的。最后的重塑阶段包括胶原重塑和瘢痕组织的形成。这一系列的反应环环相扣，任何一个阶段的平衡遭到破坏都容易导致创面的愈合不良[2-3]。为了促进创面愈合，要求相关药物或敷料不仅能保护伤口免受病原微生物的感染，还能减轻炎症，减少自由基，诱导细胞增殖以重建受损组织。姜黄素是一种具有抗菌、抗炎、保肝、降血脂、抗肿瘤、抗氧化等作用的药物，广泛应用于癌症、动脉粥样硬化、衰老、肝脏疾病、糖尿病、皮肤病、自身免疫性疾病和肥胖等疾病[4-5]。研究发现在动物创面模型上应用姜黄素可缩短伤口愈合时间，增加成纤维细胞数量和血管密度，改善胶原沉积等，故姜黄素被认为是一种潜在的伤口愈合剂[6]。现将姜黄素对创面的作用及其研究进展情况综述如下。

1 姜黄素

姜黄是一种在印度、中国及东南亚等国家有着悠久应用历史的草本植物，《日华子本草》有言：“姜黄治癥瘕血块，痈肿，通月经，治跌扑瘀血，消肿毒；止暴风痛冷气，下食。”中医认为其破血行气、通经止痛之功可用来治疗跌扑损伤、痈疡肿痛[7]。从姜黄中提取的化合物包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双-去甲氧基姜黄素和环姜黄素等。其中姜黄素是主要提取物，化学式C21H20O6，化学名(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-diene-3,5-dione，呈橙黄色结晶粉末状，在酸性和中性的pH值下不溶于水，溶于乙醇、二甲基亚砜和丙酮等[8]。

2 姜黄素的安全性

作为美国食品和药物管理局(FDA)认定的安全食品着色剂和调味剂，姜黄素的安全性毋庸置疑。临床研究评估表明健康人每天可摄入12 000 mg姜黄素[9]。对于患有心血管疾病或受内部器官癌前病变影响的患者，姜黄素也具有良好的安全性，500～8 000 mg/d可连续服用3个月[10]。

3 姜黄素对创面的作用

3.1抗感染作用 感染是影响创面愈合的主要问题之一。受伤部位的微生物可以多种方式破坏愈合过程，最终导致炎症延长、上皮再生障碍和基质重塑受损等。因此，预防以及抑制有害微生物的生长可有效直接地消除细菌带来的干扰。

姜黄素对金色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌以及铜绿假单胞菌等细菌具有抑制作用，其作用机制主要与抑制细胞分裂蛋白FtsZ的活性有关。FtsZ几乎存在于所有的原核物种中，是一种可参与细菌细胞分裂的骨架蛋白，与真核细胞骨架蛋白Tubulin功能相似[11]。然而细菌细胞骨架蛋白的结构与真核细胞明显不同，故姜黄素有被开发成特异性细菌蛋白抑制剂的可能。此外，Neelofar等[12]在对14株念珠菌(临床10株，标准4株)的研究中发现姜黄素对所有测试菌株都表现出抗真菌特性。Si等[13]认为姜黄素会导致泛素-蛋白酶系统(UPS)的失调从而抑制柯萨奇病毒B3的复制。这表明姜黄素也具有一定的真菌及病毒抑制能力。由于姜黄素具有多方面的抑菌作用机制，与目前使用的抗生素相比，出现对其耐药菌株的可能性更小。同时姜黄素还可与抗生素联用，表现出协同抗菌作用。作用机制主要包括抑制细菌生物膜形成、抑制复制过程、妨碍运动功能和改变基因表达等[14]。Betts等[15]发现将姜黄素与多黏菌素B联合应用可对抗感染创面的多重耐药菌。姜黄素的存在可显著降低多黏菌素B的最低抑制浓度，增加抗革兰阳性菌的活性谱，还可对抗那些只对多粘菌素B有耐药性的分离菌株。由于双药治疗具有多重抗菌靶点，减轻了广谱抗生素选择压力，联合用药可能会减少治疗过程中耐药分离物的出现。

3.2抗炎作用 组织损伤后即会出现急性炎症反应，炎症的持续存在会导致组织损伤加深，创面迁延不愈等不良反应，故控制炎症常被认为是伤口最佳愈合的第一步。通过减少炎症反应，受损的皮肤更容易进入后期愈合阶段，如增生和重塑，从而优化伤口修复过程。

姜黄素主要通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、核因子κB( NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等减轻炎症[16]。TNF-α是一种由单核细胞及巨噬细胞释放的炎症相关因子。姜黄素可以阻断TNF-α的产生和其介导的不同类型的细胞信号转导[17]。NF-κB是最普遍的真核转录因子之一，它主要参与调节炎症反应的基因表达。姜黄素通过多种方式影响激酶PI3K、AKT和IKK，从而抑制NF-κB在细胞的激活，达到抗炎作用。多数炎症刺激需要激活MAPK的3条独立通路(p44/42 MAPK也称为ERK1/ERK2、JNK和p38 MAPK)中的一条，姜黄素则能直接或间接抑制这些途径来减轻炎症反应[18]。研究表明姜黄素的天然抗炎活性可与消炎痛、苯基丁氮酮等甾体类药物和非甾体类药物相媲美，但没有这些药物的不良反应。Deodhar等[19]在一项评估姜黄素作为抗风湿药疗效的短期临床试验中发现，在连续2周服用姜黄素(1 200 mg/d)或苯基丁氮酮(300 mg/d)的情况下，患者对姜黄素耐受性良好，两者药物抗炎抗风湿效果相当。

3.3抗氧化作用 开放创面暴露在空气中可产生大量的活性自由基，如超氧阴离子、脂质过氧化自由基和羟基自由基等。这些具有细胞毒性的自由基会引起氧化应激反应，导致细胞脂质过氧化、DNA断裂以及酶失活，最终诱发创面局部和远端的病理生理炎症反应[20]。因此，早期应用抗氧化剂清除自由基是一种促进愈合的有效策略。

姜黄素强大的抗氧化能力源自它独特的化学结构。姜黄素含有的多种功能基团即包括β-二酮基、碳碳双键和苯环，苯环中又含有多个的羟基和甲氧基取代基[21]。由此姜黄素可以很容易地转移电子或提供氢原子以清除参与过氧化反应的活性自由基，激活细胞保护信号(例如Nrf2途径)，逆转表皮细胞的氧化损伤。实验显示姜黄素在血浆、血小板和许多细胞系中均显示出抗氧化活性。Joe等[22]的研究证明姜黄素可以完全抑制大鼠巨噬细胞在体外产生超氧阴离子、过氧化氢和亚硝酸盐自由基。Jefremov等[23]的研究表明，姜黄素可以显著抑制代谢前氧化剂同型半胱氨酸和过氧化氢对人脑膜G蛋白的氧化刺激。Reddy等[24]证明姜黄素可以抑制大鼠肝微粒体的脂质过氧化。此外，姜黄素还可分解成四氢姜黄素、阿魏酸和香草醛等公认抗氧化物，进一步发挥抗氧化功效[25]。

3.4提高愈合质量 大量的体外研究表明姜黄素对人体皮肤细胞的作用具有双相性。高浓度姜黄素具有抗癌、抑制细胞增殖作用。而较低浓度姜黄素可刺激蛋白酶体、促进角质细胞分化、增强应激耐受性等,有利于创面的愈合[26]。

伤口修复的关键步骤之一是生成新生血管，向伤口细胞输送氧气和营养物质。有文献报道称姜黄素能诱导血管内皮生长因子(VEGF)、 转化生长因子-β1(TGF-β1)、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、人基质细胞衍生因子1a(SDF1a)和血红素氧化酶-1(HO-1)的表达，加上它间接地抗炎和抗氧化作用，甚至可刺激糖尿病创面形成新生血管[27]。此外，肉芽组织的形成以及胶原蛋白沉积需要成纤维细胞浸润到创面部位。姜黄素可以减少膜基质金属蛋白酶的数量，增加羟脯氨酸和胶原的合成，加速胶原纤维的成熟。Dai等[28]发现姜黄素/明胶纤维可控制释放生物活性姜黄素，通过Dkk-1介导Wnt/β-catenin途径调动伤口成纤维细胞。姜黄素还能促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，从而利于创面收缩，缩短上皮化周期。Mani等[29]观察到姜黄素处理的动物伤口愈合更快，表皮重新上皮化，各种细胞包括肌成纤维细胞、成纤维细胞和巨噬细胞的迁移增加，同时姜黄素处理的伤口中胶原沉积更多，TGF-β1和纤维连接蛋白增加。

3.5抗瘢痕作用 瘢痕是一种常见的创伤后畸形，不仅影响美观，还可引起疼痛、瘙痒，甚至造成挛缩，导致功能障碍，给患者带来了严重的生理和心理问题[30]。瘢痕的预后效果不佳，往往需要二次手术及长期抗瘢痕治疗。因此在创面愈合过程中预防瘢痕的生成是治疗的最佳手段。

皮肤损伤后，成纤维细胞分化为肌成纤维细胞促进伤口收缩。若肌成纤维细胞在伤口闭合后仍然大量存在，则导致细胞外基质的过度沉积，最终形成增生性瘢痕。Scharstuhl等[31]的研究表明，高剂量(大于25 μL)的姜黄素可以通过诱导血红素加氧酶活性及其效应分子，成为凋亡诱导因子诱导成纤维细胞凋亡。Lundvig等[32]发现25 μM的高浓度姜黄素会通过活性氧依赖机制诱导成纤维细胞和肌成纤维细胞半胱天冬酶非依赖凋亡，且两者细胞凋亡反应相似。故在愈合后期使用高剂量姜黄素诱导成纤维细胞凋亡，阻止细胞外基质过度沉积，或成为一种调节病理性瘢痕形成的新方法。

3.6治疗糖尿病溃疡的潜力 糖尿病溃疡是糖尿病最常见的严重并发症之一，其愈合过程长，截肢率高，预后差。糖尿病溃疡机制复杂，其难以愈合的原因之一是伤口长期处于氧化应激的炎症状态，此时中性粒细胞不断涌入，释放细胞毒性酶、自由基和炎症介质，对周围组织造成广泛的附带损害，这些破坏过程大大超过了伤口本身的愈合进程[33]。

姜黄素的抗炎抗氧化特性则能很好地针对这方面问题，达到抑制炎症，启动组织再生的结果[34]。Kant等[35]研究发现局部应用姜黄素降低了炎症因子/酶(TNF-α、IL-1β和MMP-9)的表达，增加抗炎细胞因子(IL-10)和抗氧化酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶)的水平，从而促进链脲佐菌素诱导的急性糖尿病大鼠皮肤创面愈合。组织病理学显示姜黄素处理的创面成纤维细胞数量增加，肉芽显著增生，胶原沉积明显，创面覆盖有较厚的再生上皮层。这些结果表明姜黄素可能成为治疗糖尿病溃疡的一种新药物。

4 姜黄素与材料结合应用

尽管姜黄素是一种成本低、耐受性好、耐药少且作用广泛的药物，对创面愈合具有较强的调节作用。但姜黄素也存在生物利用度低、代谢速度快、水溶性差和光敏等问题。为此，相当一部分研究者把目光放在将姜黄素与各种生物材料结合后应用于创面上(表1)，以优化给药系统，这或是未来研究中一个非常有前景的领域。

表1 姜黄素与材料结合应用

续表

5 结论及展望

姜黄素是一种安全性高，成本低廉，且具有广泛药理活性的药物，它能抑制创面细菌生长，减轻炎症氧化反应，提高愈合质量，减少后期瘢痕生成，在创面修复方面具有很大的潜力。近年来，研究者们将药物与壳聚糖、胶原纤维、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等材料结合，开发出各种姜黄素相关制剂，增加药物溶解度，延长释放时间，并改善药代动力学，极大地提高了姜黄素的生物利用度。

不过，姜黄素进入到临床应用仍有一段路要走。首先，比起单一靶向的药物，拥有多种旁路机制的姜黄素在治疗上更具有优势，但也因此需要对其作用机制进行更详细的研究阐明。此外，还需要进行更广泛可控的临床试验，以充分评估姜黄素在最佳剂量、给药途径、疾病靶点以及与其他药物的潜在相互作用等方面的潜力。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。