急慢性疼痛脑磁共振动态功能连接分析研究进展 *

疼痛被定义为“一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历”

。当疼痛持续3～6 月及以上时，急性疼痛将向慢性疼痛转变，焦虑、抑郁、睡眠障碍等精神疾病的罹患风险增高，严重影响病人生活质量

。因此，准确识别疼痛的神经编码方式，揭示疼痛发生与调节的中枢神经机制，是目前临床迫切关心且亟待解决的科学问题之一

。

功能磁共振成像 (functional MRI, fMRI) 已被广泛用于疼痛的脑功能连接 (functional connectivity, FC)研究，揭示了疼痛中脑网络间协调活动的改变

。随着对疼痛感受的综合性、动态性的理解不断深入，Kucyi 等

提出将疼痛视为一种由“疼痛连接组”编码的内在动态感受过程，其中整合了认知、情绪与躯体运动感觉，而“疼痛连接组”代表脑网络信息交流的时空特征，由凸显网络 (salient network,SN)、默认网络(default mode network, DMN)、抗伤害系统 (antinociceptive system, AS) 组成。但传统fMRI研究忽略了疼痛感受在不同时间尺度波动变化的信息，将功能网络视为静止状态。随着动态功能连接(dynamic functional connectivity, dFC) 概念出现

，该方法通过分析不同脑区神经活动的时间演变规律，带来了脑内疼痛信息传导与整合调控的补充性信息，可能更适合解释疼痛复杂且动态的特性

，是脑影像生物标记物开发的新兴方法之一

。本文将简要概述常用的dFC 方法，并对其在急、慢性疼痛中的应用进行综述。

因此，总磷含量也是区分不同种类鱼粉产品的一个有效指标。当总磷含量大于3.0%时，其鱼粉样本中可能含有鱼排粉。

【文化说明】turkey shoot指19世纪的射火鸡比赛，以火鸡等活物为目标，火鸡系在原木后，射中的火鸡就是给射手的奖品。由于距离近，目标大，这种射击比赛并不困难。因此，turkey shoot转喻“易如反掌”“所向披靡”等意思。

一、急性疼痛

多数急性疼痛研究使用任务态dFC 方法，通过施加干预刺激（如热痛、缺血、肌注高渗盐水、充盈膀胱或扩张直肠等）诱发急性疼痛

，并在安慰剂镇痛、分散注意力、改变预期等过程中观察其对疼痛感受及神经学反应的影响，探究疼痛与认知、情感、行为的复杂交互作用。

Lee 等

使用SWA 方法，观察偏头痛病人发作间期与发作期/围发作期的共同特征，发现额顶叶网络(frontoparietal networks, FPN)、小脑、脑干网络在不同时期均表现dFC 异常，较静态FC (static FC, sFC) 结果更加丰富。Shi 等

在联合sFC 与dFC 的基础上，计算相关网络的拓扑属性，发现病人组dFC 相关全局拓扑属性存在明显改变，但局部拓扑属性容易受到窗宽的影响。Tu 等

特别针对丘脑-皮层网络的动态性进行SWA 研究，发现病人常处于网络间紧密连接的状态，伴随动态网络传递效率减低，此外丘脑后部同视觉皮层/楔前叶分别表现增强/减弱的dFC。Chen 等

在SWA的基础上计算动态低频振幅 (dynamic amplitude of low-frequency fluctuations, dALFF)，以观察体素水平的异常dFC。发现双侧aIns、眶额叶、PFC 中部、ACC 及左侧额中回均呈现dALFF 减低。此外，联合支持向量机分类模型，dFC 特征表现了良好的诊断效能。Veréb 等

计算了发作间期SN 的网络内DCC，发现伴有先兆疼痛的病人表现右岛叶与背侧前扣带皮层 (dorsal ACC, dACC) 间的dFC 增高，SN的网络内FC 波动更显著。Lim 等(Lim 等. 2021)将BOLD 信号标准差定义为信号变异性，借此发现异常活动的脑区，进而计算脑区间DCC，发现病人较健康组表现丘脑枕/腹后内侧核与初级躯体感觉皮层间 (primary somatosensory, S1) 更高的dFC 强度与变异性，及额顶传导通路（dlPFC-顶下小叶）减低的dFC 强度和增强的变异性。Martinelli 等(Martinelli 等. 2021) 基于硝酸甘油诱导的偏头痛发作模型，分别采集基线期、发作前期、发作期及恢复期的fMRI 数据，通过WCA 观察发现丘脑与SN在发作前期与发作期呈现去同步效应。Dumkrieger等(Dunkrieger 等. 2019)使用SWA 比较了偏头痛病人、创伤后头痛 (post-traumatic headache, PTH) 病人的dFC 特征差异，发现相比健康组，两组的异常dFC 脑区分别覆盖了自定义ROI 的一半。综上所述，偏头痛的脑连通性改变倾向于动态过程，可能有助于疾病的鉴别、诊断。丘脑-皮质的异常FC 与视觉皮质的频繁活动可能是诱发SN、DMN 功能障碍，并导致疼痛刺激适应障碍及过度兴奋的原因。此外，FPN、小脑、脑干网络的dFC 可能是潜在的神经影像学标志。当与拓扑属性等指标联合时，dFC 可能提供更为丰富的疾病信息。

疼痛与注意力常表现复杂的交互关系，互为影响。Ploner 等

通过调节急性热痛刺激中被试的注意力，发现注意力集中状态下前岛叶 (anterior insular, aIns) 激活增加，且与注意网络和情绪网络的脑区表现FC。而Stankewitz 等 (Stankewitz 等. 2018)针对躯体形式疼痛病人，在热痛刺激中施加注意力分散任务，观察mPFC 与aIns 的dFC，发现病人未能出现类似健康对照组的脑区间FC 减低。Kucyi等

使用PPI 分析和SWA 进行类似研究，发现注意力分散时PAG 与mPFC 之间的FC 增加，两脑区间更高的dFC 与摆脱痛苦的思维倾向相关。Cheng等 (Cheng 等. 2017) 根据被试在急性疼痛中的任务完成情况将其分为A 型（更关注任务）和P 型（更关注疼痛），使用DCC 计算dlPFC-前扣带回皮层(anterior midcingulate cortex, aMCC) 及aMCC-aIns 的dFC，分别表征执行控制网络 (executive control network, ECN) 与SN 的网络间及SN 的网络内时变连通性，发现任务执行表现与dFC 表现正相关。综上所述，DMN、SN 与AS 是疼痛与注意力交互的网络结构基础，介导个体注意力向疼痛集中或从中游离的过程，网络间更灵活的FC 有助于疼痛规避及更好的任务执行。

1.镇痛效应研究

慢性疼痛包括偏头痛、慢性腰痛 (chronic low back pain, cLBP) 等一系列疾病，由于疼痛感受的广泛异质性，即使临床诊断相同，疼痛经历却千差万别，且影响病人疗效及预后。慢性疼痛的dFC 研究旨在发现疼痛自发性波动背后的网络内/间动态连通性差异，以揭示疼痛的病理生理学特征。

滑动窗分析 (sliding window analysis, SWA)、DCC常用于慢性疼痛研究。SWA 基本思想是将BOLD时间序列分割出时间窗，并以特定步长移动。通过对窗内/间FC 的特征刻画，最终以三种方式表征时变参数信息

：①描述性统计学参数；②使用K-means 聚类等方法识别重复出现的连接状态；③提取拓扑学参数并观察其随时间的变化。尽管简易、常用，SWA 却受到窗口类型与宽度的限制。反之，DCC 模型不受窗的限制。该模型是对广义自回归条件异方差模型的改进，通过对两ROI 的时间序列拟合并计算标准化残差

，使用整合参数（方差）表征FC 的时变波动

。相比SWA，DCC 模型更加稳定，但当估计时间段较短时，模型的状态转换识别效果不佳，且多元分析常带来较高的复杂性与计算负荷

。少数研究也采用了PPI、小波相干分析(wavelet coherence analysis, WCA) 等方法。

视觉镇痛效应指当被试观察自己受到伤害性刺激的身体时所产生的疼痛缓解作用，可能反映了视觉中枢与伤害性感受脑网络的功能交互。Longo 等

研究发现视觉镇痛期间，被试表现广泛的视觉皮质功能激活，进而以其中的后顶叶皮质为种子点进行PPI分析，发现视觉皮质与疼痛矩阵脑区（SI、SII、前后岛叶及扣带回的前部和中部）的FC 增加。该研究提示自下而上的视觉传导通路与高级认知因素发挥类似的疼痛调节作用，镇痛效应是多种感觉网络相互作用的结果。

情绪常通过复杂的调节机制影响疼痛感受。Reicherts 等

通过施加条件反射刺激 (conditioned threat, CT) 与提示性刺激 (instructed threat, IT)，分别代表伤害刺激的可预测及不可预测性，观察威胁所致的焦虑情绪对疼痛感受的影响，发现两组均表现痛感增强，其中CT 组的杏仁核活动增强，而IT组的扣带回中部激活增加。进一步PPI 分析提示两组关键脑区均与aIns 连接增强。该研究说明aIns 在躯体感受的意识及负面情绪对疼痛的调节过程中发挥重要作用。

2. 注意力、情绪与疼痛的交互效应研究

生物体犹如一架精密的仪器，每个生化反应都要经历严谨而复杂的调控过程。在生物进化的历程中，细胞基因组中大约有98%的“垃圾序列”会被“束之高阁”吗？答案显然是否定的，而物尽其用应是其更合理的解释。例如，当下受到研究者广泛关注的长链非编码RNA(long non-coding RNA， lncRNA)就是所谓的“垃圾序列”的一部分，原先被认为是转录过程中产生的“噪音”，现在被证明在生物体中发挥着重要的生物学功能。假基因也不例外，相信在不久的将来，随着分子生物学技术的发展，科研人员必定对假基因有一个全面正确的认识，还假基因本来之真面目。

药物镇痛研究有助于反映药物抑制疼痛感受的机制。Robinson 等

使用SDCS 识别阿片类镇痛药瑞芬太尼给药期间的dFC 状态，发现疼痛相关网络及工作记忆网络在两种状态间转换，转换时刻接近药物浓度达峰时间。其中疼痛相关网络的状态1中，由ACC 和岛叶组成的社区表现最高内部连接，而在状态2 中社区内连接显著降低。结果提示瑞芬太尼可能在峰值浓度下导致ACC 与岛叶的FC 减低，发挥镇痛作用。

最后，引导学生化用传统文化内容，让文章文采飞扬。比如在文章中能恰到好处地应用诗词、典故、名言警句等传统文化，既可丰富文章内容，又可让文章文采飞扬。

二、慢性疼痛

安慰剂镇痛效应是认知对疼痛调节的典型代表。Bingel 等

使用PPI 模型观察安慰剂镇痛中吻侧前扣带回 (rostral anterior cingulate cortex, rACC) 的FC 改变，发现其与中脑导水管周围灰质 (periaqueductal gray, PAG) 及杏仁核的FC 增强。Eippert 等

应用类似方法进一步证明由下行抑制和易化系统介导的安慰剂镇痛机制具有阿片依赖性。Ellingsen 等

将安慰剂对疼痛的调节效应与其对愉悦感受的调节进行比较，发现均伴随情绪环路（ACC、眶额内侧皮层、杏仁核、伏隔核、中脑）的功能改变，其中腹内侧前额叶皮层(ventral medial prefrontal cortex,vmPFC) 与PAG 的FC 在镇痛效应中减弱。Sevel等 (Sevel 等. 2015) 研究了安慰剂镇痛过程中的有效连接变化，发现认知相关脑区间耦合增强，但由背外侧前额叶皮层 (dorsolateral PFC, dlPFC)到PAG的下行连接减弱，证明了疼痛调节的有向性。此外，左侧半球dlPFC →PAG 及右侧半球丘脑→dlPFC的内源连通性均能预测被试未来的安慰剂反应。Schenk 等

针对安慰剂镇痛的持久性进行研究，发现安慰剂施加过程中，被试对疼痛缓解的期望无明显衰减，表现腹侧纹状体 (ventromedial striatum,VS) 激活减低，且PFC-VS 呈现负FC。综上所述，安慰剂镇痛机制涉及疼痛相关脑区（如丘脑、躯体感觉皮层、岛叶、扣带回）与认知相关脑区（包括dlPFC、rACC 及眶额叶皮层）的整合，通过与AS的FC，向下投射、控制脊髓背角的疼痛传递神经元，介导阿片依赖性镇痛效应。此外，VS 的预期落差信号可能是安慰剂镇痛中心理预期更新的关键，PFC 通过抑制纹状体的活动使安慰剂维持更久的调节效应。

“这令我们感到非常为难。”Calyxt公司的首席执行官费德里科·特里波迪（Federico Tripodi）评价说，“消费者在生活的方方面面都能接受技术上的进步，但是将技术应用到食品上，消费者却很难接受。我们需要了解如何参与公众对话。”

1. 偏头痛研究

常用的dFC 方法包括心理生理交互作用 (psychophysiological interaction, PPI)、动态因果模型 (dynamic causal modeling, DCM) 及基于状态的动态社区结构(state-based dynamic community structure, SDCS)。PPI 假设脑区间连接随任务状态动态改变

，常用于发现心理-生理环境中脑区间的联系；但PPI 依赖先验感兴趣区 (region of interest, ROI) 的选择，且难以评估神经活动单元间的有效连接。DCM 常用于计算有效连接，通过对时变参数建模，以真实模拟大脑的动态变化

；然而DCM 同样受限于ROI 的预选择，且当分析脑区增加时，对真实系统的模拟效能降低，不同模型间也难以直接比较。SDCS 是基于数据驱动的分析方法，核心在于使用随机块结合隐马尔科夫模型识别网络结构中FC 变化的时间点，因此适用于定位药理学功能磁共振成像和区块设计中的时变时刻；但需要相对较长时间来捕获有意义的网络结构

。此外少数急性疼痛研究采用动态条件相关(dynamic conditional correlation, DCC) 方法。

2. 慢性腰痛研究

Meier 等

基于广义PPI 分析，研究恐惧情绪下cLBP 病人的PAG 与杏仁核的FC 改变，发现被试在接受疼痛恐惧信息传入时PAG-杏仁核的FC 显著降低，且与运动恐惧评分呈负相关，提示疼痛恐惧参与杏仁核-PAG 的FC 调节，产生不利的生理心理交互效应。Tu 等

关注丘脑-皮层环路动态性改变，使用SWA 方法识别了两种dFC 状态，其中病人组在状态2 表现信息传递效率显著降低，伴丘脑腹后/外侧核与中央后回/旁中央小叶的dFC 增高，而背侧核/腹侧核与双侧岛叶的dFC 减低。Lee等

基于诱发的持续性疼痛实验，通过fMRI 全脑DCC 分析，开发了可预测实验性持续疼痛等级的模型 (tonic pain signature, ToPS)。当应用于cLBP 病人时，ToPS 表现了疼痛强度预测效能及诊断效能。此外，cLBP 与实验性诱发疼痛具有类似的网络基础，集中于躯体运动网络、额顶网络、背侧注意网络。Pei 等(Pei 等. 2020)针对cLBP 相关腿痛 (low-backrelated leg pain, LBLP) 的临床表型，将S1 按照支配区划分为亚区ROI，并进行全脑SWA 研究，发现仅右侧S1 手指区、左侧S1 手掌区分别与中央前/后回间的dFC 增强，提示S1 网络内连接动态性的增强趋势，但鉴于该结果与临床指标并未发现相关性，有待未来进一步探究。以上研究再次肯定了丘脑在慢性疼痛病人伤害性疼痛信息传递中的重要作用，其与广泛皮质的异常连接可能提示疼痛的处理及注意力、环境因素的调控机制。

3. 其他慢性疼痛研究

Cheng 等

根据是否存在神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP) 将强直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis, AS) 病人分组，以借助DCC 模型得到的脑网络间/内sFC 及dFC 作为特征，构建多元机器学习模型分别定义特质性疼痛(trait pain)及状态性疼痛(state pain)，发现网络间的dFC 与AS-NP 病人的特质性疼痛的相关性更强且更广泛，其中以DMN、SN、ECN 的网络间dFC 异常为著。该研究提示NP 具有更显著的波动性、自发性，长期作用导致病人ECN 的认知控制功能及疼痛抑制功能障碍，而情绪/奖赏通路活动增强。Bosma 等

借助DCC 模型对多发性硬化疼痛病人进行研究，发现SN 与上行通路的dFC 升高，而与下行通路的dFC下降，该研究认为长期显著性刺激导致病人注意力-内在思维的转换功能障碍，而脑区内/间的时域动态性可能是疼痛传入增强及控制障碍的神经基础。Mills 等 (Mills 等. 2021) 以延髓腹侧头端腹侧区域(rostral ventromedial medulla, RVM) 为种子点，通过SWA 观察疼痛性颞下颌关节紊乱病人的脑干调节环路异常，发现病人组RVM 与延髓背侧网状亚核及三叉神经脊束核 (spinal trigeminal nucleus, SpV) 间表现更高的dFC。联合sFC 的结果，该研究证明长期疼痛刺激可能导致RVM 等结构向伤害性感受器发挥更强的疼痛增强效果，并产生疼痛维持作用。此外，Mills 等 (Mills 等. 2020) 还基于SWA 探索了三叉神经痛的脑干dFC 异常，发现RVM-SpV 间的dFC 与病人波动的疼痛感受强度呈正相关。该研究支持了疼痛的动态特性，而脑干下行传导通路的dFC 可能构成潜在的生理基础。

三、总结与展望

综上所述，dFC 研究是疼痛综合性、动态性的进一步验证，其中疼痛连接组脑网络间的动态交流是注意力等认知因素参与疼痛转换调节、自发波动的基础

。此外，丘脑作为疼痛空间定位、强度辨别的重要结构，dFC 分析更好的识别了丘脑-皮质动态特征

。基底节及边缘系统与疼痛的奖励、学习、情绪调控过程密切相关

，探究其与丘脑-皮质环路的dFC 异常可能是未来研究的方向之一。当前dFC 研究于偏头痛、腰痛应用居多，未来可探索更多慢性疼痛疾病及疼痛相关特征（如注意力、共情等）的dFC 异常，有助于发现疼痛潜在、共通的机制特征。由于dFC 在疼痛疗效预测研究中展现了一定价值，将来有待进一步探究。

dFC 分析也存在局限性。首先，dFC 研究方法的选择依赖实验设计，任何方法均以研究问题和具体假设为导向

，了解不同方法的优势与不足，可以更好的满足研究需求。其次，dFC 分析的时间尺度与疼痛的波动尚无法完全匹配，如何借助fMRI连续估计疼痛的变化、寻找疼痛特征合适的频率范围与滑动窗宽仍待探究，应用更高时间分辨率（超短TR）成像技术或结合EEG/MEG 提供了可能的解决思路

。综上所述，dFC 分析在疼痛方面目前仍处于探索阶段，进一步的应用有助于对疼痛机制更加深入的理解。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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