直肠癌经肛全直肠系膜切除术的中期肿瘤学结果：一项前瞻性单中心随机对照研究*

朱永飞，杨选华，滕庆，郭庆，符智勇，范雨诗，黄海霞，敬荣，周冬兵，秦龙，李权林，田云鸿，康亮，任明扬 △

1川北医学院附属南充市中心医院胃肠外科 四川 南充 637000

2中山大学附属第六医院结直肠外科 广东 广州 510655

自全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）[1]概念的提出和外科手术精准显微化时代的来临，腹腔镜全直肠系膜切除术（laparoscopic total mesorectal excision，lapTME）已成为目前治疗直肠癌的主流标准术式并在几项大型随机临床研究中证实了其肿瘤学安全性[2-4]。但对于骨盆畸形、肥胖、巨大肿瘤和新辅助放疗后的患者[5]，传统腹腔镜在实际的盆腔操作部分中存在视野可视化差、器械操作空间狭窄等技术挑战[6]，致使远端直肠游离困难及肿瘤下切缘、环周切缘难以确定，可造成肿瘤局部复发和对患者预后产生不利影响[7-8]。为了解决传统腹腔镜手术存在的难题，Sylla等[9]率先开展了经肛全直肠系膜切除术（transanal total mesorectal excision，taTME），其“自下而上”的独特解剖视角，理论上可以更精确地确定肿瘤下切缘，更好地显露直肠远端系膜间隙，一定程度上解决了传统腹腔镜手术存在的问题，提高手术质量，从而获得更好的标本质量和泌尿生殖肛门功能保护[10]。近年来国内外各医学中心对taTME进行了积极探索，taTME的可行性基本得到验证[11-13]，然而taTME中、远期肿瘤学安全性仍不明确。本研究采用前瞻性随机对照研究比较taTME与lapTME治疗直肠癌的中期肿瘤学结果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用前瞻性随机对照研究，纳入2018年12月至2021年4月期间川北医学院附属南充市中心医院拟行根治性手术治疗的68例中低位直肠癌患者作为研究对象，采用随机数字表法随机分为taTME组（n=33）和lapTME组（n=35）。其中lapTME组中1例患者因术中探查发现已腹膜转移被剔除，最终taTME组纳入33例患者和lapTME组纳入34例患者进行分析。两组年龄、性别、BMI、腹部手术史、肿瘤距肛缘距离、ASA分级、新辅助治疗情况、术前影像学分期、术前肿瘤标志物水平（癌胚抗原CEA和糖链抗原CA199）等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。所有患者术前均签署手术知情同意书并告知手术风险，并签署了参与相关研究项目的协议。

表1 两组一般资料比较

本研究经川北医学院附属南充市中心医院医学伦理委员会审核通过【2014年审（5）号】。本研究为中山大学附属第六医院前瞻性多中心随机对照研究项目TaLaR研究（Clinicaltrials.gov注册号：NCT02966483）的单中心研究。

表1（续）

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄18～75岁；（2）结肠镜病理检查确诊为直肠腺癌；（3）肿瘤距肛缘距离≤7 cm；（4）盆腔MRI或内镜超声分期为cT1～3N0～2或新辅助放化疗后ycT1～3N0～2；（5）经超声、CT、MRI等检查判断无远处转移；（6）无合并结直肠多原发癌；（7）心肺及肝肾功能可耐受手术；（8）患者及家属能够理解并愿意参与本研究，提供书面知情同意。排除标准：（1）cT1N0适合接受局部切除；（2）合并肠梗阻、出血、穿孔等需行急诊手术；（3）既往有结直肠肿瘤病史或合并直肠多发恶性肿瘤；（4）家族性腺瘤息肉病、Lynch综合征、炎性肠病；（5）ASA分级＞Ⅳ级和具有严重的肝肾功能、心肺功能、凝血功能障碍或合并严重的基础疾病不能耐受手术。退出标准：（1）术中探查或术后病理证实为远处转移；（2）术中探查认为需要联合脏器切除；（3）术后病理诊断非直肠腺癌；（4）入选研究后患者因各种原因要求退出本研究者。

1.3 手术方法

所有手术均由同一手术团队完成，术前常规行肠道准备、预防性使用抗生素。本团队自2004年开始开展腹腔镜结直肠手术，累积病例超过4 000例；2015年开始开展taTME，至2018年12月累积病例109例。两组均严格执行标准TME，taTME操作遵照《直肠癌经肛全直肠系膜切除中国专家共识及临床实践指南（2019版）》[14]，lapTME操作遵照《腹腔镜结直肠癌根治手术操作指南（2018版）》[15]。

1.4 观察指标

1.4.1 术后病理学指标 （1）标本长度，是指切除直肠癌标本总长度。（2）肿瘤长径，是指切除直肠癌标本的肿瘤最长径。（3）肿瘤标本系膜完整性，近远切缘距离及环周切缘距离，远切缘和环周切缘阳性率（定义标准为距离切缘小于1 mm的组织内见肿瘤残留[16）]。系膜完整性分级（由手术医师和病理科医师严格按照Nagtegaal病理标本标准评判[17]，其标准为系膜完全无缺损定义为完整，而≤5 mm的缺损定义为接近完整，＞5 mm的残缺定义为不完整）。（4）淋巴结清扫数目。（5）肿瘤病理T分期、N分期和TNM分期（采用AJCC结直肠癌分期标准2010年第7版评判）。

1.4.2 中期疗效指标 （1）肿瘤局部复发、远处转移及死亡情况。（2）2年总生存率（overall survival，OS）和2年无病生存率（disease-free survival，DFS）。

1.5 随访情况

所有接受手术的患者均在TaLaR数据库中登记，并接受随访。采用门诊及电话方式随访，术后1年内每隔3个月随访1次，术后1～3年每隔6个月随访1次。随访内容包括复查肿瘤标志物水平，采用结肠镜、腹部CT、MRI、胸部X线检查等手段检查了解有无复发、转移、死亡等情况并记录具体发生时间。其中肿瘤局部复发定义为影像学和病理学证据证实的原发部位复发。远处转移定义为在原发部位以外的其他器官中明确诊断的转移性病变。

1.6 统计学方法

选用SPSS 24.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以（）或M（QL，QU）表示，组间比较行t检验或非参数检验；计数资料以[n(%)]或（n）表示，组间比较行χ2检验或Fisher确切概率法或Mann-WhitneyU检验。OS和DFS采用Kaplan-Meier法并绘制生存曲线，组间差异比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后病理学指标

两组均无肿瘤远切缘阳性、环周切缘阳性病例。两组的标本长度、肿瘤长径、肿瘤近远切缘距离、环周切缘距离、系膜完整性分级、淋巴结清扫数目、肿瘤病理T分期、N分期、TNM分期比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2 两组术后病理学指标比较

2.2 中期肿瘤学结果

两组均无失访病例，中位随访时间为31（12，40）个月。截至2022年4月，两组均未发现局部复发病例；taTME组有1例（3.0%）患者和lapTME组有1例（2.9%）患者分别于术后第18个月和第19个月复查时发现肺转移，两组均未发现肝转移及其他远处转移的情况；taTME组1例患者因术后肺部感染致多器官功能衰竭而死亡，lapTME组1例患者于术后1个月因心脏骤停猝死，随访期间两组均未再出现新增死亡病例，taTME组和lapTME组的总死亡率分别是3.0%和2.9%（P=1.000）。

taTME组和lapTME组的2年OS分别为97.0%和97.1%（P=0.986），2年DFS分别为93.9%和94.1%（P=0.974）。见图1、图2。

图1 两组 2年OS曲线比较

图2 两组 2年DFS曲线比较

3 讨论

直肠位于深而狭窄的盆腔、血管神经密集且解剖结构复杂，因此盆腔操作部分是手术治疗中低直肠癌的一个难点。倘若存在骨盆畸形、BMI＞30 kg/m2、前列腺肥大、肿瘤长径＞4 cm、新辅助放疗等情况[5]，传统经腹入路游离远端直肠将异常艰难，甚至可能导致手术质量降低进而产生不利的肿瘤学结果[7-8]。taTME打破常规，经肛入路，采取“自下而上”的方式游离直肠系膜，一定程度上解决了远端直肠游离困难及肿瘤下切缘、环周切缘难以确定等问题。然而taTME为具有挑战性的经肛技术和需要渐进的学习曲线致使其开展较缓慢，本中心在最初发展阶段积极探索并不断改进手术器械和手术技术，如因常规气腹机导致肛门内气压不稳定则通过自制简易腹腔恒压装置为术者提供稳定、清晰的操作视野[18]；如乙状结肠系膜裁剪难度过大则改变常规入路方式，采用经结肠系膜入路方式先行系膜裁剪以降低操作难度[19]。通过taTME手术经验的积累和对肛门解剖结构的重新认识，采用钝锐结合方式分离并做到正确显露间隙从而保证直肠系膜的完整性和实现血管神经束的保护[20]，taTME的手术可行性和安全性已得到验证[11-13]并在直肠癌的应用逐渐增多，但标本质量和中、长期肿瘤学疗效这两方面的证据仍不足。

肿瘤标本系膜完整性是直肠癌手术质量的一项重要指标，若肿瘤标本系膜破损可能会导致直肠系膜中的癌灶遗漏或残留，进而致使直肠癌术后复发风险由20.3%升高至36.1%[17]。Zeng等[21]对104例taTME和208例lapTME直肠癌患者进行研究，结果显示92.3%和91.3%的患者实现了系膜的完整切除，7.7%和8.7%的患者获得了接近完整切除，无患者出现系膜不完整切除的情况。本研究中所有患者均严格按照TME规范手术，结果发现taTME组和lapTME组分别有93.9%和82.4%的患者实现了系膜的完整切除，6.1%和17.6%的患者获得了接近完整切除，无患者出现系膜不完整切除的情况。而关于腹腔镜和开腹直肠癌根治术的大型对照研究（COLORⅡ）报道，腹腔镜和开腹手术直肠系膜完整率分别为88%和92%，接近完整率分别为9%和6%，不完整率均为3%[2]。因此在获取完整直肠系膜方面，因taTME经肛离断肿瘤远端直肠，直视下游离远端直肠系膜，较常规经腹入路能够更好地保证远端直肠系膜切除的完整性，在这一点上较lapTME可能更具优势。

关于taTME切缘方面文献报道，环周切缘阴性率为94.9%～100%[21-25]，远切缘阴性率为 98.9%～100%[21,23-25]，本次研究纳入数据是在笔者手术团队已完全跨越学习曲线后入组的病例，数据显示taTME组和lapTME组均未出现环周切缘、远切缘阳性的病例，与上述研究结果基本一致。挪威taTME肿瘤登记处报道的环周切缘阳性率达12.7%[26]，明显高于同期行腹腔镜TME或机器人TME的环周切缘阳性率（分别为4.4%和3.9%）[27]。这种差异可能是由于taTME在开展初期未跨越学习曲线，无法找到正确的解剖标志及游离平面[28-30]所致。环周切缘为直肠癌术后局部复发的独立危险因素[16,31-32]，目前共识是保证环周切缘至少1 mm以上的安全距离，Kelly等[33]甚至认为应保证环周切缘＞5 mm的距离以优化治疗并实现更好的远期生存。本研究中taTME组和lapTME组的环周切缘中位距离分别为0.8（0.7，1.4）cm和0.8（0.4，1.5）cm，组间比较差异无统计学意义，并且随访显示两组均没有局部复发患者，更进一步证实了足够的环周切缘距离是预防直肠癌局部复发的有效方式。更多的淋巴结清扫数目对直肠癌患者的预后同样至关重要，本研究taTME组和lapTME组在淋巴结清扫数目方面获得了相当的结果【14.0（10.5，16.5）枚vs.13.5（10.8，19.0）枚】，与近期荟萃分析报告这两种手术方式的淋巴结清扫数目具有相似的结果[34-35]。

本中心在2015年开始开展taTME，至2018年12月已累积病例109例，已完全跨越学习曲线[36]并保持经肛技术稳定，获得了令人满意的病理学标本质量。得益于taTME通过“自下而上”精准的解剖，可以更精确地确定肿瘤远切缘，更好地显露直肠远端系膜间隙，改善中下段直肠系膜的显露和远端直肠的游离。总的来说，本中心taTME和lapTME的病理学质量的数据基本一致，但taTME在病理学质量方面已呈现较优的趋势，随着样本量的增加，未来可能会观察到病理学质量方面的差异。因此这项技术可能具有提高TME手术质量的潜在优势。

对taTME标本质量的争议，引发了学者们对taTME肿瘤学结果的质疑，尤其是挪威启动了禁止实施taTME的国家禁令[37]。基于对挪威各中心开展的taTME进行分析，预估2年局部复发率高达11.6%，显著高于同期NCCR行lapTME的患者（11.6%vs.2.4%，P＜0.001）[26]，并且taTME术后复发呈现出盆腔和侧壁快速、多灶性甚至广泛性生长的特点，与lapTME术后复发情况完全不同。但如果剔除挪威分中心最初开展的前10例taTME病例，局部复发率仅为4.0%[38]，故笔者认为其高局部复发率与医疗中心taTME尚处于早期探索阶段有关。与此同时，Völkel等[39]对德国肿瘤中心的100例taTME患者行回顾性分析提示3年局部复发率为2.2%。Robertson等[23]对行taTME与lapTME的直肠癌患者各109例进行中期随访，两组的3年局部复发率均为3.7%。类似的，Zeng等[21]近期报道了国内行taTME和lapTME的直肠癌患者预后，两组的局部复发率均为3.8%。截至2022年4月，本研究中taTME组和lapTME组中均未出现局部复发的患者，局部复发率为0%，明显低于挪威预估的肿瘤学局部复发结果，与前述文献报道结果基本一致。这提示需渐进渡过直肠癌taTME学习曲线，经过结构性规范化培训和监督，完全跨过学习曲线[28-30]后进入taTME技术稳定期。随着样本量的增加和手术经验的积累，taTME局部复发率将稳步下降。

作为恶性肿瘤根治性切除的新技术，taTME的中、远期效果也一直备受关注。本研究前瞻性纳入67例中低位直肠癌患者并进行中期随访提示，taTME组与lapTME组2年DFS分别为93.9%和94.1%，2年OS分别为97.0%和97.1%，组间比较差异均无统计学意义。近期国内一项taTME和lapTME倾向性匹配研究各纳入70例患者，其2年DFS分别为88.0%和87.7%，2年OS分别为94.0%和100%，组间比较差异均无统计学 意 义[39]。Robertson等[23]对 行 taTME（n=109） 与lapTME（n=109）的直肠癌患者进行中期随访，3年OS分别为93.6%和94.5%，3年DFS分别为88.1%和76.1%。Zeng等[21]报道了104例taTME和208例lapTME治疗的直肠癌患者预后，3年OS分别为93.3%和89.9%，3年DFS分别为78.8%和76.9%，组间比较差异均无统计学意义。本研究与前述研究结果基本一致，表明taTME与lapTME在中低位直肠癌根治术具有相似的中期生存情况。

综上所述，本研究表明taTME治疗中低位直肠癌安全可行，能达到与lapTME同样的根治效果及良好的中期肿瘤学结果。然而，本研究样本量有限，随访时间不足，taTME的中、远期肿瘤学效果仍有待于扩大样本量及进一步随访来验证。目前国内外正在开展的几项多中心前瞻性研究，如TaLaR研究（NCT02966483）和COLOR Ⅲ研究，将有望取得更高级别的taTME循证医学证据，笔者相信taTME对于中低位直肠癌的肿瘤学安全性将逐渐得到证实。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。