2型糖尿病与骨关节炎关系的研究进展

李辉，谢兴文，李宁，李建国，李鼎鹏，赵永利，陈欣

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000；3.西北民族大学附属医院，甘肃 兰州 730030)

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是临床上常见的一种关节退行性疾病，临床主要表现为关节疼痛和功能受限，具有一定的致残率。流行病学调查显示，全球60岁以上人群中男性的OA患病率为9.6%，女性为18.0%[1]。OA主要发生在腰椎、膝关节、髋关节、腕关节等部位，病因尚未完全阐明，其发生与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素有关。相关研究表明，2型糖尿病和OA的发生发展存在密切的联系[2-3]。本文从高血糖促进OA发展和胰岛素抵抗促进OA发展2个方面对2型糖尿病与OA关系的研究进展进行了综述。

1 2型糖尿病与OA关系概述

2型糖尿病和OA均是老年人群中常见的慢性疾病。Reyes等[4]研究发现，2型糖尿病患者发生OA的风险显著增加。Louati等[5]对2型糖尿病和OA的关系进行了系统分析，结果显示2型糖尿病是OA发生的危险因素。Dubey等[6]的研究表明，2型糖尿病小鼠膝关节组织中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-1表达增加，Ⅱ型胶原降解加剧，关节软骨退变加速。Neumann等[7]研究发现，与未患糖尿病的健康人群相比，2型糖尿病患者的膝关节软骨呈现加速退变的趋势。2型糖尿病以高血糖为主要标志，胰岛素分泌异常为典型特征[8]。相关研究[9-10]表明，高血糖和胰岛素抵抗是2型糖尿病患者诱发OA的重要因素。

2 高血糖促进OA发展

2.1 高血糖对关节软骨的影响关节软骨能够减轻关节面的摩擦、缓冲关节承受的压力，对于维持关节的正常功能至关重要[11]。Davies-Tuck等[12]研究发现，空腹血糖浓度与胫骨关节软骨体积丢失比率呈正相关。对于软骨细胞，葡萄糖既是其重要的能量来源，也是其合成糖胺聚糖的重要前体物质。Mobasheri等[13]研究发现，软骨细胞能够通过调节葡萄糖转运蛋白的表达调控细胞外葡萄糖浓度。但高浓度葡萄糖会导致软骨细胞调节葡萄浓度的能力丧失，葡萄糖累积导致大量活性氧的产生，进而促进软骨细胞凋亡，加速软骨退变与破坏[14]。同时，高浓度葡萄糖能够抑制间充质干细胞的成骨分化，进而减少软骨细胞形成，抑制软骨再生[15]。有研究[16]表明，高血糖症与晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGE)的积累直接相关。AGE可与蛋白质发生不可逆反应，形成交联蛋白质，导致关节组织僵硬和软骨硬化，促进OA的发生发展[17]。AGE能够和软骨细胞表面的AGE受体和Toll样受体结合，进而激活核因子-κB信号通路及促分裂原活化的蛋白激酶信号通路，下调软骨细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ的表达，上调MMP及促炎性细胞因子的表达，加速关节软骨组织的破坏[18]。关节软骨由软骨细胞和细胞外基质构成，而细胞外基质的主要成分是水和胶原蛋白。MMP是软骨基质降解的关键酶，在OA进程中起重要作用。高糖环境能够促进软骨细胞中MMP-1、MMP-3、MMP-13、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和其他促炎性细胞因子的合成，导致胶原蛋白合成减少，促使软骨细胞凋亡，进而加速OA的进展[19]。此外，高血糖还能通过增加氧化应激，直接或间接改变软骨细胞外基质的结构和组成，引起软骨细胞外基质代谢失衡，加速OA进程[20]。

2.2 高血糖对关节滑膜的影响滑膜炎症对于OA的发生发展起重要作用。有研究[21]表明，滑膜炎症细胞能够产生促炎性细胞因子、一氧化氮、前列腺素E2、MMP等物质，进而影响软骨细胞基质合成和降解之间的平衡状态，加速软骨退变。高血糖对滑膜组织的影响目前尚未完全明确。Tsai等[22]研究发现，在OA患者中，2型糖尿病患者合并滑膜炎的比例高于未患糖尿病的患者，且2型糖尿病患者的滑膜组织中巨噬细胞数量增加、TNF-α表达量高于未患糖尿病的患者；此外，高血糖还能够促进滑膜成纤维细胞的生成和滑膜血管生长因子的表达，而滑膜新生血管会导致炎症细胞因子聚集，进一步加剧滑膜炎症。

2.3 高血糖对软骨下骨的影响Chen等[23-24]的研究结果显示，2型糖尿病患者的骨重建能力降低，尤其是关节软骨下骨的骨重建。亦有研究[25]发现，2型糖尿病晚期患者的骨骼孔隙率较高，骨密度降低。Pritchard等[26]研究发现，高浓度葡萄糖能够降低软骨下骨的弹性模量，同时能够激活破骨细胞，促进骨吸收，导致骨髓腔体积增大。

3 胰岛素抵抗促进OA发展

多项研究表明，胰岛素能够发挥保护关节软骨的作用。胰岛素通过作用于软骨细胞表面的胰岛素受体激活蛋白酶B信号通路，进而促进软骨细胞合成Ⅱ型胶原和蛋白聚糖[27]。Tchetina等[28]研究发现，胰岛素能够与关节组织细胞表面的胰岛素受体结合，发挥阻断致炎物质、保护关节组织的作用。自噬对于维持关节软骨的稳定具有重要作用。Courties等[29]研究发现，胰岛素能够下调人软骨细胞中自噬标记蛋白LC3-Ⅱ的表达，增加蛋白激酶B和核糖体蛋白S6的磷酸化，进而抑制软骨细胞的自噬。Hamada等[30]研究发现，2型糖尿病患者体外注射胰岛素能够降低血清中MMP-1、MMP-13、TNF-α和白细胞介素-6的表达，发挥保护软骨的作用。胰岛素分泌异常是2型糖尿病的典型特征之一，具体表现为胰岛素抵抗导致的高胰岛素血症[31]。2型糖尿病患者发生胰岛素抵抗后，胰岛素与胰岛素受体结合发生障碍，导致胰岛素阻断致炎物质的作用和抑制分解代谢的能力均减弱，在高血糖刺激下滑膜炎症加剧，进而促进OA发展[29]。此外，胰岛素抵抗导致血清游离脂肪酸含量升高，而血清游离脂肪酸增多能够促进OA的进展[32]。

4 小 结

2型糖尿病和OA均是老年人群中常见的慢性疾病。2型糖尿病是OA发生的危险因素，2型糖尿病和OA的发生发展存在密切的联系，高血糖和胰岛素抵抗是2型糖尿病诱发OA的重要因素。高血糖能够通过影响关节软骨、滑膜及软骨下骨等组织结构促进OA发展；胰岛素抵抗导致胰岛素与胰岛素受体的结合发生障碍，胰岛素对关节的保护作用减弱，进而促进OA发展。然而，2型糖尿病和OA的关系非常复杂，目前的研究尚未能完全明确。因此，还需要在二者作用机制、联合预防和治疗等方面开展更多的高质量研究，进而为有效防治2型糖尿病和OA提供新方向。