小细胞肺癌伴骨转移的临床特点及诊疗中的关键点

张 磊 鲍 轶 周建娅

·综述与进展·

小细胞肺癌伴骨转移的临床特点及诊疗中的关键点

张 磊1,2鲍 轶2周建娅1

1.浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科，浙江杭州 310000；2.嘉兴市第二医院肿瘤内科，浙江嘉兴 314000

肺癌是发病率及死亡率较高的恶性肿瘤，其中骨是非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）常见的转移部位。随着肺癌精准治疗的广泛应用，部分获益患者生存期显著延长。但临床诊疗中对骨转移仍存在重视度不够，治疗及评价过程中仍然存在一些难点，因此本文通过分析骨转移相关预防和治疗，及完善骨转移治疗后的评价体系，为今后开展高质量临床试验提供前期保障，有助于建立肺癌骨转移治疗的标准指南共识。

非小细胞肺癌；骨相关事件；病理性骨折；立体定向放疗

肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，目前多采用手术、放疗及化疗作为常规治疗手段[1]。根据细胞形态、生物学特征的不同将肺癌分为非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small-cell lung cancer，NSCLC），多数患者为NSCLC。随着健康意识的加强，虽然部分早期NSCLC患者通过筛查被及时发现，获得了根治性手术的机会，但是仍有较多的患者在确诊时已经失去根治性治疗的机会，或即使经过根治手术及术后辅助化疗，仍易较早发生肺内、骨、脑及肾上腺等脏器转移，导致预后不佳。骨是非小细胞肺癌最常见的转移部位，特别是肺腺癌。根据文献报道，肺癌骨转移的发生率高达30%～40%左右，60%的肺癌首诊时已发生骨转移[2]，不过部分患者骨转移较隐匿，生存期间未被发现，因此真正的比例高达或超过50%。骨转移是肺癌患者预后不良的因素之一。

1 非小细胞肺癌骨转移的临床特点

NSCLC患者骨转移可以发生在所有骨骼，最常见的部位为肋骨，其次为椎骨包括胸椎和腰椎，其原因可能与肺、肋间和椎静脉间存在静脉交通分支，而且与这些器官之间的距离较短有关[2]，部分骨转移患者首次就诊时可无骨相关症状，不过也有患者由于受累骨破坏明显或肿瘤侵犯神经根，引起剧烈疼痛、病理性骨折或脊髓压迫等症状，就诊被确诊肺癌，这些症状临床命名为骨相关事件（skeletal-related events，SREs）。对于发生骨转移的患者中位生存期通常不超过1年[3]，不过随着精准靶向治疗、免疫治疗在NSCLC治疗中的广泛应用，部分获益患者生存期显著延长[1]，甚至超过5年，因此对于这部分获得长期生存并伴骨转移的患者，更加需要提高骨转移临床诊疗的重视度。

肺癌骨转移的诊断通常通过对受累部位的影像学检查或进一步穿刺活检而明确。对于局晚期的NSCLC患者，在疾病进程中需要定期影像学筛查，早期发现骨转移。肺腺癌是NSCLC中最主要的病理类型，近几年肺腺癌驱动基因的研究较广泛，其中表皮生长因子的突变是亚裔人群中最主要的突变基因，多见于非吸烟女性人群。有研究报道，表皮生长因子突变的肺腺癌分子亚型，骨转移发生率最高，为53.8%，尤其是L858R突变人群骨转移发生率高达60%以上，显著高于无敏感突变人群的31.5%[4]。

2 肺癌骨转移的分子生物学机制研究

肺癌骨转移一直被认为是肿瘤晚期的表现，而最近的一项研究发现肺癌患者在发生骨转移前骨密度已经发生改变[5]，提示肺癌患者远处骨（骨髓）的微环境重塑可能发生在早期阶段。循环系统中的循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）在转移定居骨之前，原发癌巢中的肿瘤细胞已经提前发出信号，影响了远处靶器官微环境，形成转移前微环境（pre-metastatic niches，Pre-MN）。这些信号有来自肿瘤细胞分泌的蛋白及基因物质等如骨形成蛋白（bone-morphogenetic protein，BMP）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和肿瘤细胞分泌的外泌体[6]，帮助远处特定转移靶器官细胞外基质（extracellular matrix，ECM）重建，使其微环境更加适宜转移的肿瘤细胞定居和增殖。外泌体可先于CTCs出现于循环系统到达全身各处，参与肿瘤对靶器官的选择和实现对靶器官微环境的改造，如外泌体可通过增加靶器官血管内皮细胞通透性、募集髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、增加靶器官趋化因子受体表达等多种途径改造靶器官转移前微环境，使其利于肿瘤细胞定植和增殖[7,8]。肺癌骨转移前后微环境（metastatic niches，MN）对肿瘤的调控多集中在骨髓来源的免疫细胞，包括巨噬细胞、MDSCs的研究，最近中性粒细胞也逐渐被关注。骨微环境中包含了成骨细胞巢与其中的骨髓干细胞巢、血管巢等共同调控。骨髓成骨细胞由骨髓的间充质干细胞在各种调控因素调节下发展而来，是骨形成的主要功能细胞，而破骨细胞来源于髓系造血前体细胞，是唯一具有骨质破坏功能的多核细胞，其表面的（receptor activator of nuclear factor-kB，RANK）受成骨细胞提供的核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-kB，RANK）配体及集落刺激因子调控[9]。成骨细胞和破骨细胞一起共同作用下参与骨代谢平衡，但是在转移性肿瘤患者这种平衡被打破，而成骨细胞和破骨细胞受到转移前和后骨髓微环境的改变，而易于肿瘤向骨转移、局部溶骨破坏[10]。

骨由胞外基质、骨细胞、破骨细胞、成骨细胞骨髓间充质干细胞、钙、矿物盐和I型胶原纤维等构成，骨细胞是骨骼中最主要细胞，占骨的95%[11]。在正常情况下，成骨细胞对骨生成和破骨细胞骨降解之间保持着精准的平衡状态，保持正常健康的骨结构。骨转移发生时，转移部位的这种平衡状态破坏，导致局部骨结构异常。骨转移破坏分为溶骨性破坏、成骨性破坏和混合性破坏三种类型。在肿瘤骨转移微环境中的肿瘤细胞与骨基质间存在的交互作用，而核因子κB受体活化因子及其配体是其中被研究最为深入的导致溶骨破坏的信号通路。骨转移微环境中介导破骨作用的细胞因子如白介素-11，甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）和1，25二羟维生素D3等，可使RANK-L与破骨细胞的前体上RANK受体结合，通过核因子-κB、NFATc1和JUN N-末端激酶信号通路激活诱导破骨细胞生成[12,13]。骨保护素通过与RANKL结合，阻止其与RANK受体结合，RANKL/OPG平衡是保持骨密度和骨骼完整性的重要决定因素[12]。在溶骨性破坏骨转移患者中破骨细胞活跃，骨降解占主导，导致溶骨的发生。成骨性破坏是另外一种形式的骨破坏，可在包括肺癌和前列腺癌等多种实体肿瘤中发生，研究提示其发生也是肿瘤细胞与骨微环境中成骨细胞、破骨细胞及骨细胞相互作用后形成一个恶性循环，破坏的骨骼中形成多层排列紊乱的I型胶原蛋白纤维和大量矿物质沉积，最终发生成骨性破坏及受累骨的机械强度降低的结果[14,15]。

3 肺癌骨相关事件（skeletal-related events，SREs）的预防及治疗

骨转移相关事件包括受累骨疼痛、长骨病理性骨折、脊椎的压缩性骨折伴或不伴截瘫，高钙血症等。疼痛是骨转移的常见症状。临床上对发生肺癌骨转移疼痛的患者通常采用静脉使用双磷酸盐类的药物进行治疗。双磷酸盐的优势是药物与骨有高度的亲和力，抑制由肿瘤引起破骨细胞过度激活导致的溶骨性病变，有效缓解骨性疼痛，而且还能减轻肿瘤引起的高钙血症及其他SREs[16]。研究显示，骨转移患者采用唑来膦酸治疗后，与安慰剂相比SREs的发生率降低19%[17]。唑来膦酸的剂量推荐为4mg/次，每3～4周静脉使用一次，治疗可以维持12个月[18]。不过也有一些临床研究提示，唑来膦酸可以通过激活γδT淋巴细胞，调动免疫系统杀伤肿瘤细胞[19]。γδT细胞作为重要的效应性T细胞，可分泌重要的杀伤肿瘤细胞的细胞因子，如γ-干扰素和白细胞介素-17A，从而具有较强的杀伤活性[20]。双膦酸类药物（如唑来膦酸）等可以在体外激活的γδT淋巴细胞中的一类Vδ2亚型细胞大量扩增，通过分泌细胞因子起到杀伤癌细胞的作用[19]。

地舒单抗（Denosumab）是另一种用于抑制骨破坏，减轻骨痛的新型研发生物制剂，它是RANK-L的全人源化单克隆IgG2抗体，通过阻断RANK/L信号通路，抑制破骨细胞的形成而达到治疗的目的[21]。2010年美国食品和药品管理局批准了Denosumab单抗用于治疗和减轻实体瘤引起的SREs，而后续的也有较多证据显示Denosumab单抗在预防SREs中要优于唑来膦酸[21]。地舒单抗较唑来膦酸能显著延缓首次SRE的发生，同时对比唑来膦酸显著延长肺癌骨转移患者的中位生存期[22]。国家药品监督管理局近期批准了安加维®（地舒单抗注射液）用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件，为更多的肺癌骨转移患者带来了选择机会和生存获益。

除了药物，放射治疗也常用于骨转移疼痛的姑息治疗，患者可以单个或多个部位进行照射。传统方法放疗4～6周后，近2/3的患者疼痛会有所减轻。立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是单次给予肿瘤的放射剂量比常规放疗高，但高剂量的放射线可以更加精准的靶向目标，最大限度地减少肿瘤周围组织器官的辐射量，达到更精准治疗肿瘤累及部位的一种放射治疗方法。近几年随着SBRT技术的开展，该项技术已经广泛用于恶性实体瘤的脊椎骨转移、脑、肝及肺转移等。传统的SBRT的剂量采用8Gy，后续也有研究认为20～24Gy的剂量并未产生严重的不良反应，可以作为标准剂量[23]。荷兰一项多中心前瞻性随机临床试验中，入组386例脊柱转移并伴有疼痛的患者，对比传统放射治疗剂量（1×8Gy）与立体定向放射治疗剂量（1×20Gy），研究终点目标观察疼痛减轻和生活质量的改善，该研究发现立体定向放疗后可在治疗1～2周内减轻疼痛，比传统放疗症状改善时间更快，当然快速疼痛减轻也会使患者阿片类止痛药物的使用减少，有利于改善患者的生活质量[24]。

4 肺癌骨转移治疗后评价

肺癌骨转移的治疗全身治疗包括化疗、靶向药物及近几年用于临床的针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂，局部治疗包括传统放疗和SBRT，及针对SREs的护骨治疗等。实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.0）是通过测量肿瘤最大径来获得骨转移灶的疗效评价，但是这一评价体系对精确评估骨转移灶存在困难，因此目前无法对骨转移的治疗后进行评估。基于RECIST评分对骨转移评估的局限性，美国德克萨斯大学MD安德森肿瘤中心（The University of Texas MD Anderson cancer center，MDACC）提出了MDACC评价标准。MDACC标准也将病灶对治疗后的反应划分为4个标准类别，完全缓解、部分缓解、疾病进展和疾病稳定，同时也包括骨转移的定量和定性评估。MDA评价完全缓解指在CT影像学上溶骨破坏病灶完全被成骨成分填充，正常骨密度的恢复，骨核素扫描提示异常示踪剂摄取消失，磁共振成像信号正常；部分缓解指影像学检查任一转移灶的直径缩小超过50%，在X线或CT表现出形成边缘骨化物或部分骨化物填充溶骨区域；而疾病进展出现新的骨转移灶或任一转移灶的直径增加超过25%[25]。不过在临床实践中对骨治疗后的评价还是较为简单，诊断报告缺乏针对转移部位骨解剖的详细描述。另外现有评价系统也没有将疼痛、脊髓压迫症状缓解等因素整合至评分系统。还有对骨痛的治疗后疼痛缓解的评分也存在较大的主观性，对于部分存在多处骨转移的患者其疼痛评估无法细分转移各处疼痛缓解的差异，从而难以避免的存在感觉偏差[26]。

5 肺癌骨转移治疗中需要进一步加强关注的问题

5.1 肺癌骨转移诊断及时性和病理性骨折的预防

肺癌骨转移患者的治疗应注意疼痛控制及病理性骨折的早期预防，但是实际临床工作中医生往往更加关注脑、肝和肾上腺等重要脏器转移的治疗，而初次诊断未发现骨转移，治疗过程中也会忽视后续骨转移的动态评估，特别是一些骨痛症状不明显患者，会存在漏诊或诊断不及时的现象。另外晚期无法手术的肺癌患者通常会在呼吸科或肿瘤内科进行治疗，骨科医生很少参与到患者的全程管理中来，临床缺乏专门针对骨继发转移处理的多学科团队（multidisciplinary team，MDT）。对于肺癌骨转移患者治疗，特别是对需要预防性骨干预手术的预判是非常重要的。Arellano等[28]提出采用Mirels评分用于帮助骨科医生决定哪些患者可以采用预防性固定来防止病理性骨折的发生。Mirels评分起初用于原发性骨肿瘤的患者的评估，现在对明确是长骨转移的，先前无骨折史或放疗史的患者也可以考虑采用 Mirels评分来进行预判。Mirels评分有四个评价标准（部位、疼痛程度、骨转移性质、侵犯大小）给予分数为1～3，总和分数>8分提示在放疗前进行预防性骨内部固定[27]。

5.2 双磷酸盐等药物使用预防和治疗SREs的不良反应

双磷酸盐的使用对缓解骨转移的疼痛、减少SREs的发生具有重要作用。唑来膦酸是双磷酸盐中常用的药物，该药物长期使用可以产生肾毒性，因此需要在治疗过程中严密监控肾脏功能，并根据肌酐清除率来决定用药的间隔及剂量[21,28]。双磷酸盐还会引起相对不常见但非常严重的颌骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）的并发症。对于BRONJ的诊断，2009年美国口腔与颌面外科医师学会提出以下几点标准：首先有双磷酸盐治疗史，但颅面部未接受过放疗且无恶性肿瘤颌骨转移，颌面部出现死骨暴露时间持续8周以上[30]。诊断可通过CT扫描及MRI的方法进行明确，但需要与下颌骨溶骨破坏转移鉴别。BRONJ发生的原因可能是与颌骨位于血供的末端，特别是下颌骨，不容易形成侧支循环且缺乏软组织。对于存在牙齿基础病或使用双磷酸盐超过6个月以上的患者发生BRONJ的风险加大。地舒单抗对肾功能异常的骨转移患者可以不用改变剂量，不过地舒单抗也有发生BRONJ的风险[29,30]。

6 总结和展望

随着晚期非小细胞肺癌患者预后的改善，骨转移相关症状的治疗需要更加重视。在肺癌MDT的讨论中，尽早让骨科医师参与至骨转移患者的全程管理中来，最大限度地避免病理性骨折及截瘫的发生。后续进一步通过临床试验区分不同类型的骨转移患者使用骨保护药物的时间及寻找更加安全有效的药物。通过基于肿瘤影像学及症状改善的综合评价体系的完善，为今后开展高质量临床试验提供前期保障，有助于建立肺癌骨转移治疗的标准指南共识。

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周建娅，电子邮箱：zhoujianya@hotmail.com

（2022-07-20）

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