复方黄柏液对高位复杂性肛瘘术后创面愈合疗效评价研究*

裴岩 ，高记华 ，王冉 ，戚文月 ，田茂生 ，刘子毅 ，段冰倩 ，吴琼

（1.河北中医学院，石家庄 050091；2.河北中医学院第一附属医院肛肠科，石家庄 050011）

肛瘘为肛门直肠瘘的简称，是肛肠外科的常见疾病之一。是指直肠、肛管与肛门周围皮肤相通的异常感染性瘘管，瘘管内壁为腺上皮组织或肉芽组织[1]。临床上以肛周肿胀、破溃流脓、瘙痒反复发作为主要特征。流行病学调查显示其发病率仅低于痔疮，在国内肛肠疾病占1.67%～3.60%。以20～40岁年龄段相对高发，且男性发病率明显高于女性[2]。目前手术是治疗肛瘘最有效的治愈方法[3-4]。由于肛瘘创面多呈开放性，肛门部位于消化道末端，因排便而易受污染，且肛周神经较敏感而易致疼痛难忍，以上因素给创面愈合造成困扰，影响患者康复。尤其是高位复杂性肛瘘，因其病灶位置高、病程长等因素，严重影响患者生活质量。因此如何加速创面愈合对于临床具有重要意义[5]。中医祛腐生新法是中医外科的特色疗法之一，目前临床上常用于创面修复治疗。通过促进腐烂坏死组织的迅速剥落，为创面提供一个湿润、营养、洁净的微环境，达到加速创面愈合的目的。

本研究以祛腐生新法为指导，探讨采用中药制剂复方黄柏液浸泡的纱条换药对肛瘘术后创面愈合的临床疗效，观察促愈效果及对患者血清白细胞介素 1β（IL-1β）、表皮生长因子（EGF）和 8-羟基脱氧鸟苷（8-OHDG）指标变化，现做如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于2021年1月至2021年9月期间在河北中医学院第一附属医院肛肠科收治住院并符合纳入标准的高位复杂性肛瘘患者80例入组，按照随机数字表法分为2组，治疗组（40例）和对照组（40例）。治疗组中男性35例，女性5例；年龄 20～58岁，平均（36.88±10.52）岁。初始创面面积为（17.70±4.66）cm2。对照组中男性 34例，女性6例；年龄 21～59岁，平均（36.02±10.37）岁。初始创面面积为（17.42±4.43）cm2，比较 2组患者在性别、年龄、初始创面面积等基线资料，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过河北中医学院伦理委员会审查批准（YXLL2021010），所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断标准符合《肛周脓肿、肛瘘和直肠阴道瘘治疗指南》（2016年版）[6]制定的高位复杂性肛瘘诊断标准。中医诊断标准符合《中医肛肠科常见病诊疗指南》[7]肛瘘湿热下注型辨证标准。主证为肛周存在溃口，溢脓，脓质稠厚，色白或黄；局部存在明显红、肿、热、痛，按之有条索状硬结。次证为纳呆，小便短赤，大便黏腻不爽，形体困重。舌红，苔黄腻，脉滑数。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：1）符合西医诊断标准及中医辨证分型为湿热下注型，接受手术治疗。2）年龄大于18岁，性别不限。3）患者签署知情同意书，自愿参与研究。排除标准：1）合并心脑血管疾病、糖尿病、凝血功能障碍或恶性肿瘤等严重内科疾病及手术禁忌证者。2）合并精神类疾病。3）对外用中药过敏者、瘢痕体质者。4）妊娠期或哺乳期的妇女。5）合并肛裂、肛周湿疹、息肉等其他肛门直肠疾病。

1.4 治疗方法 所有患者在术前准备均按同一标准完善常规检查、术区备皮、清洁灌肠，麻醉方法均采用腰麻，手术体位均取截石位，手术均由有经验的专科医师完成。所有患者均采用肛瘘切开挂线术。术后常规应用抗生素。术后第1天开始清创换药治疗，以碘伏棉球消毒，进行观察指标的测量与记录，然后进行换药，每日1次，直至创面愈合。

治疗组采用浸泡了中药制剂复方黄柏液（山东汉方制药有限公司，国药准字Z10950097）的纱条填塞创口并均匀贴敷于创面，无菌纱布包扎；对照组采用凡士林纱条填塞创口并均匀贴敷于创面，无菌纱布包扎。

1.5 观察指标 1）创面愈合时间：以创面愈合为标准，从术后第1天换药时起，至创面上皮完全覆盖，则停止换药操作，统计创面愈合所需要的天数。2）创面愈合率：换药时观察测量并记录两组患者术后第3、7、14天创面面积。采用相机设置标尺拍摄创面照片，使用Image J软件处理计算。创面愈合率=[（术后第1天初始创面面积-剩余创面面积）/术后第1天初始创面面积]×100%。3）创面分泌物情况：换药时观察并记录两组患者术后第3、7、14天创面分泌物情况。参照《中药新药临床研究指导原则》拟定具体评分标准[8]：0分，无明显分泌物；1分，分泌物量少，渗透，不足1块纱布；2分，分泌物中量，渗透1块但未渗透2块纱布；3分，分泌物量多，渗透2块以上纱布。4）创面肉芽生长情况：换药时观察并记录两组患者术后第3、7、14天创面肉芽生长情况。评分标准：0分：创面愈合良好，肉芽生长旺盛，呈颗粒状，柔软鲜红；1分：肉芽生长较旺盛，呈颗粒状、淡红色；2分：肉芽生长较缓慢，呈苍白色；3分：肉芽生长不良，有腐肉沉积，色晦暗。5）创面疼痛程度评分：换药时观察并记录两组患者术后第3、7、14天创面疼痛情况，依据世界卫生组织疼痛分级拟定[9]：0 分：无痛；1 分：轻微疼痛，可忍受，对睡眠没有影响；2分：疼痛明显，需服药缓解，仍可入睡；3分：疼痛剧烈，需注射止痛药物，入睡后痛醒或不能入睡。6）IL-1β、EGF和8-OHDG测定：分别于术后第1、10天采集2组患者空腹外周血5 mL，常规离心，分离血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）分别测定IL-1β、EGF、8-OHDG水平。检验过程中所有操作均严格按照试剂盒规定进行。7）生活质量：采用中文版健康调查简表（SF-36）评价患者术后生活质量[10]，该量表包括36个条目，其中1个为自我报告的健康变化不参与评分，35个条目归为8个维度，生理领域为生理功能、生理职能、躯体疼痛及总体健康4个维度；心理领域为活力、社会功能、情感职能、精神健康4个维度。分值越高提示生活质量越好。术后90 d采用微信发送问卷等方式收集两组患者生存质量评分，与术前进行比较，并进行组间对比。8）安全性指标：观察治疗前后血尿常规、肝肾功能及不良反应变化。检验均由河北中医学院第一附属医院检验科完成。

1.6 统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件进行本研究的数据分析。计量资料符合正态分布的用均数±标准差（±s）表示，组内前后比较用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计量资料不符合正态分布的用中位数及四分位数间距 [M（QL，QU）]表示，两组间比较采用Mann Whitney U检验。计数资料用例数及构成比(%)表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 创面愈合时间 治疗组创面愈合时间为（25.88±4.28）d，短于对照组的（32.53±5.60）d，两组比较差异有统计学意义（t=-5.969，P＜0.05）。

2.2 创面愈合率 术后第3、7、14天，治疗组创面愈合率高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组术后创面愈合率比较（±s）Tab.1 Comparison of postoperative the wound healing rates between the two groups（±s）%

表1 两组术后创面愈合率比较（±s）Tab.1 Comparison of postoperative the wound healing rates between the two groups（±s）%

注：与同时期对照组比较，*P＜0.05

组别 例数 第3天 第7天 第14天对照组 40 8.24±1.94 18.17±3.23 45.78±5.44治疗组 40 17.42±2.36* 31.14±2.91* 59.38±5.54*

2.3 创面分泌物情况 术后第3天创面分泌物情况评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；术后第7、14天，治疗组创面分泌物情况优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组术后创面分泌物情况评分比较[M（QL，QU）]Tab.2 Comparison of postoperative the scores of wound secretion between the two groups[M（QL，QU）] 分

2.4 创面肉芽生长情况 术后第3天两组肉芽生长情况评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。术后第7、14天，治疗组的肉芽生长情况优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组术后创面肉芽生长情况评分比较[M（QL，QU）]Tab.3 Comparison of postoperative the scores of granulation growth between the two groups[M（QL，QU）]分

2.5 创面疼痛情况 术后第3天两组创面疼痛程度评分比较差异无统计学意义（P>0.05），术后第7、14天，治疗组创面疼痛程度比对照组减轻，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组术后创面疼痛程度评分比较[M（QL，QU）]Tab.4 Comparison of postoperative the scores of wound pain between the two groups[M（QL，QU）]分

2.6 IL-1β、EGF和8-OHDG水平 术后第1天，两组IL-1β、EGF和8-OHDG水平比较无统计学差异（P>0.05）；术后第 10天，两组 IL-1β、8-OHDG 水平均明显减低，且治疗组低于对照组（P＜0.05）；术后第10天，两组EGF水平较术后第1天均有所上升，且治疗组上升幅度大于对照组（P＜0.05），具体情况见表5。

表5 两组术后第1、第10天相关因子水平比较（±s）Tab.5 Comparison of related factor levels between the two groups on 1 d and 10 d postoperative（±s）

表5 两组术后第1、第10天相关因子水平比较（±s）Tab.5 Comparison of related factor levels between the two groups on 1 d and 10 d postoperative（±s）

注：与同组术后第1天时比较，*P＜0.05；术后第10天时与对照组同时期比较，#P＜0.05。

组别 例数 IL-1β（pg/mL） EGF（μg/L） 8-OHDG（ng/L）术后第1天 术后第10天 术后第1天 术后第10天 术后第1天 术后第10天对照组 40 9.63±1.67 4.82±1.03* 3.23±1.11 6.52±0.98* 464.53±71.35 402.42±46.38*治疗组 40 9.72±1.52 4.02±1.29*# 3.50±1.04 7.14±1.01*# 447.39±72.15 369.19±40.93*#

2.7 生活质量评分 两组术前生活质量SF-36的总分及各维度评分比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。两组术后90 d评分与术前比较有明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间比较，术后90 d治疗组SF-36评分总分高于对照组，且各维度中生理功能（PF）、生理职能（RP）、活力（VT）、精神健康（MH）、生理健康总分（PCS）及精神健康总分（MCS）优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而两组评分维度中躯体疼痛（BP）、总体健康（GH）、社会功能（SF）及情感职能（RE）评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表6。

表6 两组治疗前后SF-36评分比较（±s）Tab.6 Comparison of SF-36 scores between the two groups（±s） 分

表6 两组治疗前后SF-36评分比较（±s）Tab.6 Comparison of SF-36 scores between the two groups（±s） 分

注：术后与对照组比较，*P＜0.05。

组别 例数对照组 40时间点 生理功能PF 生理职能RP 躯体疼痛BP 总体健康GH 活力VT 社会功能SF术前 54.13±17.02 23.13±20.71 38.38±18.88 53.00±14.80 43.00±14.67 63.75±15.71 40治疗组 40 术前 54.25±17.23 23.13±19.93 39.85±19.65 54.13±17.39 42.75±12.45 62.81±17.56 40 术后 77.88±16.79* 72.50±21.03* 76.18±19.99 77.13±16.05 80.25±11.93* 79.69±15.16术后 66.88±18.18 54.38±22.57 67.98±19.60 74.25±15.95 71.00± 9.14 85.00±15.81组别 例数对照组 40时间点 情感职能RE 精神健康MH 生理领域PCS 心理领域MCS SF-36总分术前 60.83±24.91 52.20±8.96 42.16±9.86 54.95±8.20 48.55±5.87 40治疗组 40 术前 58.33±24.75 51.70±8.12 42.84±9.00 53.90±8.70 48.37±6.30 40 术后 85.83±16.69 84.50±9.11* 75.92±9.54* 82.57±6.13* 79.24±4.92*术后 80.00±18.19 78.20±9.28 65.87±9.41 78.55±6.95 72.21±5.49

2.8 安全性指标 两组在治疗过程中均未出现明显不良反应，血尿常规、肝肾功能检查在临床观察过程中，未发现异常指标。

3 讨论

中医认为，肛瘘的发病与湿热之邪密切相关[11]，湿热内蕴，下注大肠、魄门，而破溃成痈化瘘，故临床以湿热下注型多见。《医学入门》记载：“疮口不敛，由于肌肉不生，肌肉不生，由于腐肉不祛。”肛瘘术后创面病机为“金刃所伤”至皮肉脉络受损崩断，气血瘀毒阻滞、经脉不畅而创面失于濡养。加之湿热之邪侵扰，热盛内腐，阻碍新生，易致腐未去新不生。故基本治法为清热利湿，活血解毒，祛腐生新。《外科理例》提出：“恶肉者，腐肉也。痈疽溃后，腐肉凝滞，必须去之，推陈致新之意”“脓出后，用搜脓化毒药，若脓未尽，便用生肌，务其早愈，则毒气未尽，必再破”。腐肉会使机体对自身炎症性防御反应推迟产生，从而延迟创面修复过程[12]。以“提脓去腐”为前提，祛除原有附着之腐肉，配合“煨脓长肉”为创面创造一个津液充盈的湿性环境，肉芽组织才得以继续生长，达到“生新”的最终目的[13]。湿热下注型高位复杂性肛瘘受“湿热毒邪、瘀血阻络”的影响，湿热瘀毒化“腐”存在于肛瘘术后创面修复的整个过程，存在着反复污染与修复的矛盾，因此“祛腐生新”的中医外科经典理论应贯穿创面管理的始终。《医学流源》曰：“外科之法，最重外治。”使用中药药液湿敷于创面为中医外治特色疗法，可使药物有效成分直接作用于创面，大大增强了药力，促进术后创面愈合，被广泛应用到肛肠病术后治疗。现在大量文献报道[5，14]，中医药在促进肛瘘术后创面愈合、减轻创面疼痛、抑制炎症反应等方面取得了较好的效果。

肛瘘作为肛肠外科的常见病、多发病，多为继发于肛周脓肿，是脓肿破溃或切开引流后形成瘘管样肉芽组织导致的后遗病变，还有一部分肛瘘为自然形成生长的慢性炎性窦道。高位复杂性肛瘘是指病灶位于肛直肠肌环平面以上，且有两个以上的外口与瘘管相通[1-2]。临床上多采用手术的治疗方式，由于肛门直肠位于消化道末端，受其特殊解剖结构及功能的复杂性等影响，肛门部手术尤其是肛瘘手术术后创面易受炎症、排便、肠黏液或外界刺激的影响，使其腐肉滋生、肉芽异常生长、延缓愈合时间；且神经末梢丰富，术后疼痛剧烈，给患者心理和生理上都造成痛苦，影响手术治疗效果、患者的生活质量，延长了术后恢复时间。故创面愈合为肛瘘彻底治愈的关键[15]。肛门术后创面愈合是一个复杂而有序的过程，可分为炎症期、肉芽增殖期、上皮生长期3个阶段，并受多种因素影响。IL-1β是炎症和宿主对感染反应最重要的介质之一，参与多种自身免疫性炎症反应和多种细胞活动，在急性炎症中起重要作用，当机体组织损伤或感染时IL-1β水平随之上升[16]。EGF作为人体内存在的一种低分子活性多肽，能促进靶细胞的DNA合成和有丝分裂，刺激上皮细胞、成纤维细胞增殖，增加其它内源性生长因子如转化生长因子（TGF-β）、血小板衍生因子（PDGF）等的含量或活性，还可促进上皮细胞、内皮细胞等细胞迁移，加速愈合[17-18]。创伤应激反应也是影响术后创面愈合的要素之一，应激可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感肾上腺髓质轴、减少炎性因子的表达以及使伤口缺氧，直接影响伤口愈合[19]。8-OHDG是高灵敏度的DNA损害标志物，通过检测8-OHDG可以评估体内氧化损伤和修复程度。若机体内8-OHDG水平升高，一般认为机体产生了氧化应激反应[20]。

肛漏创面特点是湿热瘀阻，成脓化腐，故腐肉不祛，新肉不生，治疗时应注重清利湿热，拔毒祛腐生肌，而复方黄柏液涂剂具有清热燥湿、活血解毒、祛腐生新等功效，对皮肤、黏膜创面修复疗效显著[21]，是治疗疮疡溃后、创口感染的外用药，既能清热活血、消肿止痛，又能解毒去腐生肌。其中黄柏性苦寒，清热燥湿、解毒疗疮，尤善祛下焦湿热；连翘为“疮家圣药”具有清热解毒消痈的功效，两者共为君药。金银花清热解毒消肿，与清热利湿、消疮散结的蒲公英共为臣药，以增强消肿解毒、散瘀祛腐功效。蜈蚣是一味动物药，具有熄风镇痛、通经逐邪、攻毒散结之功效。结合现代药理学研究表明，复方黄柏液涂剂具有较强的抗炎与组织修复功效，能有效改善局部微环境，促进肉芽组织生长、表皮修复，加速伤口愈合[22]。黄柏可抑制感染性创面中TNF-α、IL-6、IL-1β和COX-2的表达，抑制炎性介质的释放，在抗菌抗炎镇痛的同时，还可促进、保护血管新生，对局部组织微循环进行改善，促进肉芽组织生长，从而提高创面愈合的速度[23]；连翘的抗菌抗炎等功效可以抑制炎性渗出和水肿，其有效成分连翘苷可增强巨噬细胞吞噬能力[24]，诱导位于创面坏死组织与正常组织之间过渡区域的细胞主动凋亡，加快腐烂坏死组织的脱落[25]；金银花与蒲公英在抗菌抗炎、抗氧化、调节免疫等方面疗效显著[26-27]；蜈蚣中所含组胺样物质及溶血性蛋白可扩张血管，具有抗凝作用，可促进机体微血管开放，改善局部微循环与组织营养，为肉芽的生成提供丰富血运并促进其生长[28]。因而复方黄柏液功效与中医“祛腐生新”相契合，以清热燥湿，活血解毒，除瘀止痛，祛腐生新等中药药物作用[29]，促进创面腐烂坏死组织等脱落，在局部创面提供相对洁净、营养充盈的湿润微环境，从而达到加速创面愈合的目的。

本发现研究结果，治疗组创面愈合时间较对照组更少，术后第3、7、14天创面愈合率均高于对照组，创面分泌物、创面疼痛程度等情况均在多个时间点优于对照组，且术后第10天时IL-1β水平较对照组下降更明显，说明复方黄柏液具有较好的创面抗炎消肿止痛功效，抑制炎症因子的表达提示其可刺激创面肉芽的细胞生长与血管生成，并抑制炎症反应，加速创面愈合。术后第7、14天，治疗组的肉芽生长情况优于对照组，术后第10天EGF水平较对照组上升程度更明显，提示有助于肉芽组织生长，可促进创面细胞基质形成，加速细胞分化，有利于创面组织的修复。治疗组术后第10天时8-OHDG水平低于对照组，可降低氧化应激反应，能加速创面愈合。整体来看，术后90 d随访表明治疗组患者SF-36生活质量评分优于对照组，可有效缓解患者术后不适，使患者生理与心理等方面的舒适度得以提升。

综上所述，基于祛腐生新法，复方黄柏液涂剂用于高位复杂性肛瘘患者术后，能够清热燥湿、消肿止痛、活血行血、祛腐生新。通过调整创面微环境促进创面组织修复和再生，显著减缓患者痛苦，改善创面愈合不佳等问题，帮助患者快速康复。