不同给药方案治疗医院获得性肺炎患者的疗效和成本分析及对血清SPA水平的影响

赵晓飞，王雪倩，张培芳

0 引 言

医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)是指患者住院期间没有接受有创机械通气、未处于病原感染的潜伏期，而于入院48 h后新发生的肺炎，常出现发热、浓痰及咳嗽等体征，临床以抗感染治疗为主，但因耐药性、免疫功能降低等因素，病死率极高，约为22.3%，严重威胁患者生命安全[1-3]。研究表明[4-5]，细菌或病毒等病原体侵袭机体后，应激反应和保护机制可刺激细胞因子和抗炎因子的合成和分泌，清除部分病原体，但过剩的炎性因子可诱发病理性损伤，造成肺部损害，导致住院时间延长，加重病情和治疗负担。哌拉西林钠/他唑巴坦适用于β-内酰胺酶细菌导致的中、重度感染，具有高效和抗菌谱广泛等作用[6]；头孢哌酮/舒巴坦钠为复方制剂，舒巴坦抗菌活性较弱，可抑制金葡菌和β-内酰胺酶革兰氏阴性杆菌等；而头孢哌酮为第三代头孢药物，对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等具有良好作用，两者联合可增强抗菌活性，且可拮抗HAP耐药菌株[7-8]。两者均属于β-内酰胺酶抑制剂，均对HAP具有较好的治疗效果，属于临床上首选类别。目前哌拉西林钠他唑巴坦钠和头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗HAP的疗效比较和药物经济学研究较少，因此本文通过对比哌拉西林钠他唑巴坦和头孢哌酮钠/舒巴坦钠两种给药方案对HAP的治疗效果、安全性及经济学效益分析，旨在为临床提供更多的治疗方案选择。

1 资料与方法

1.1 研究资料本研究为平行试验设计，主要观察指标为临床疗效和经济学指标，根据临床实践，平均临床疗效为60%，α取0.05，β取0.2，脱落率按0.2估计，HAP患者的最小样本量为55例。因此选择2019年10月至2021年8月邢台医学高等专科学校第二附属医院收治的252例HAP患者，所有患者均出现发热、白细胞计数增加、气道分泌物为浓痰，随机分成对照组(n=126)和观察组(n=126)，对照组患者给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗，观察组患者行哌拉西林钠他唑巴坦钠治疗。2组患者的年龄、性别、体质量指数及病程等基础资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究获得医院伦理委员会批准(20190012)，所有患者均签署知情同意书。

表1 入组医院获得性肺炎患者一般资料比较

1.2 纳排标准纳入标准：①所有患者均符合HAP临床特征，满足2018年版获得性肺炎的诊断要求，同时经X线显示胸部存在片状或斑块阴影[9]；②年龄18～75岁；③首次诊断为HAP，可耐受哌拉西林钠他唑巴坦钠和头孢哌酮钠/舒巴坦钠；④入院前1周未服用其他抗菌药；⑤病例资料齐全、完整者；⑥患者或其家属知情同意本方案。排除标准：①合并凝血功能障碍、自身免疫疾病者；②合并肝、肾、心等重要器官功能衰竭者；③合并患有肠道、肺部等恶性肿瘤者；④未见明显HAP症状，且无法进行临床疗效评估者；⑤近3个月内存在休克、重大创伤手术及创伤感染等；⑥治疗期间死亡者；⑦用药无法完成对应疗程，不足3 d，不配合相关检查、治疗或基线资料采集者。

1.3 治疗方法本研究方案均由同一团队进行，2组患者均给予常规营养支持、平喘、止咳及祛痰等，观察组患者静脉滴注哌拉西林钠他唑巴坦钠(湖北威尔曼制药股份有限公司，国药准字H20073597，2.25 g)，剂量为4.5 g，一日3次，间隔8 h，疗程为(13.23±2.01)d；对照组患者给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠(国药集团致君(深圳)制药有限公司，国药准字H20040401，规格：1.5 g)，剂量为3 g，给药时间为一日2次，间隔12 h，疗程为(13.56±1.89)d，治疗终点以体温至正常或临床症状消失的72 h，2组患者疗程差异未见明显显著性(t=1.343,P=0.181)。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效根据《抗菌药物临床试验技术指导原则》[10]评估2组临床疗效，根据症状、体征、实验室检查和影像学结果评估分为临床治愈和临床无效。具体分级：临床治愈：患者在治疗后，之前的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常；临床无效：治疗后，之前的症状、体征持续或不完全消失或恶化，或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施。

1.4.2 细菌清除率根据细菌学转归原则评估2组患者细菌清除率[10]，分级为清除、假定清除、未清除、假定未清除、其他。清除：治疗后来自原感染部位的标本未培养出原感染的致病菌；假定清除：临床疗效为治愈的患者，在某些疾病症状体征的消失使用可培养的材料无法获取(痰液、皮肤脓液或分泌物)，或者获取标本的方法对于康复的患者而言侵袭性过强，认为假定清除；未清除：治疗后来自原感染部位的标本培养中仍然培养出原感染的致病菌；假定未清除：判断未临床无效的患者，其培养未做或不可能作的情况下，可假定致病菌未清除；其他：发生菌群交替、二重感染、复方、定值的情况。细菌清除率=(清除+假定清除)/总例数×100%。

1.4.3 APACHEⅡ评分于治疗前和治疗后分别评估患者状况，分别包括急性生理学评分、年龄评分和慢性健康状况评分，总分为71分，分值越高，患者病情越重。

1.4.4 炎性因子表达水平于治疗前和治疗后采集空腹肘静脉血，应用Thermo Heraeus Fresco 21型号微量离心机，参数：3000 r/min、时间20 min、半径8 cm和温度4 ℃，取上清液，酶联免疫吸附法检测血清降钙素原和C反应蛋白，全自动生化分析仪检测白细胞计数。

1.4.5 肺功能测定于治疗前和治疗后应用全自动血气分析仪检测患者氧分压和二氧化碳分压；并应用肺功能仪检测第1秒用力呼气容积(FEV1)，FEV1和用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4.6 血清SPA水平测定于治疗前和治疗后采集空腹肘静脉血，应用Thermo Heraeus Fresco 21型号微量离心机，参数：3000 r/min、时间20 min、半径8 cm和温度4 ℃，取上清液，酶联免疫吸附法检测血清SPA，试剂盒购自深圳海思安生物技术有限公司。

1.4.7 不良反应监测治疗期间，记录、评估和比较2组患者皮疹、腹泻、头晕、恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、肾毒性等不良反应发生情况。

1.4.8 药物经济学评价①成本计算：收集2组患者治疗期间的医疗成本，医疗成本包括直接医疗成本、间接成本和隐性成本[11]，但间接医疗成本和隐性成本因个体差异较大故无法衡量和计算，因而本次不纳入考量。直接医疗成本包括检查费、化验费、床位费及哌拉西林钠/他唑巴坦钠和头孢哌酮钠/舒巴坦钠的用药费用，为便于成本-效果分析，本文的成本是指直接医疗成本。②成本-效果分析：成本-效果比(cost-effectiveness ratio, CER)反映不同干预措施获得相同疗效时各自所需支付的成本，CER值越小，代表取得某一疗效的医疗费用少[12-13]。增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)是反映参考量增量之差的比值，更具有动态的研宄价值，即求单位效果所消耗的增量成本，来获得治疗方案之间的净额外成本[14]。一般以CER最小的为标准，其他方案与之相比较，ICER值越小，代表每增加一个单位的额外效果，花费最低。CER=治疗成本/总有效率，ICER=2组治疗成本之差/2组总有效率之差。将2组的平均治疗成本作为意愿支付阙值(willingness to pay, WTP)，若ICER小于WTP则代表该方案具有经济学意义[15]。③敏感性分析：药物经济学中所采用的的数据具有一定的不稳定性，因此需要采取单因素单纯法进行敏感性分析[16]。假定其他费用不变，药费向下浮动30%进行敏感度分析。

2 结 果

2.1 临床疗效比较治疗后，观察组的总有效率(94.44%)高于对照组(80.16%)，差异无统计学意义(χ2=11.598，P=0.055)。

2.2 细菌清除率比较治疗前2组患者病原菌检出情况无差异，治疗后，2组患者均可有效清除病原菌，观察组总清除率为82.54%，对照组总清除率为78.57%，差异无统计学意义(P=0.426)，见表2、表3。

表2 入组医院获得性肺炎患者病原菌检出情况[n(%)]

表3 入组医院获得性肺炎患者细菌清除率比较[n(%)]

2.3 APACHEⅡ评分比较治疗前2组患者APACHEⅡ评分差异无统计学意义，治疗后，2组患者APACHEⅡ评分均较治疗前有明显降低，但2组之间比较差异无统计学意义(P=0.583)，见表4。

表4 入组医院获得性肺炎患者APACHEⅡ评分比较

2.4 炎性因子表达水平比较治疗前2组患者降钙素原、C反应蛋白和白细胞计数差异无统计学意义(均P>0.05),经过治疗，2组患者降钙素原、C反应蛋白和白细胞计数较治疗前明显降低，但组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表5。

表5 入组医院获得性肺炎患者治疗前后炎症因子比较

2.5 肺功能比较治疗前观察组和对照组患者氧分压、二氧化碳分压、FEV1和FEV1/FVC差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者氧分压、FEV1和FEV1/FVC明显提高，二氧化碳分压明显降低。2组治疗后肺功能比较差异无统计学意义(P=0.418,0.710,0.492,0.203)，见表6。

表6 入组医院获得性肺炎患者治疗前后肺功能比较

2.6 血清学指标比较治疗前，观察组和对照组患者血清SPA水平比较差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后2组患者血清SPA水平较治疗前明显降低，但2组之间差异无统计学意义(P=0.228)。

2.7 不良反应比较2组患者均出现不同程度的皮疹、腹泻、头晕、恶心呕吐、白细胞减少和血小板减少等不良反应，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 入组医院获得性肺炎患者不良反应比较[n(%)]

2.8 成本效果分析根据医院价格，头孢哌酮钠/舒巴坦钠11.65元/支；哌拉西林钠他唑巴坦钠14.87元/支，患者均住3人间，床位费30元/d，护理和诊查费30元/d，检查项目血常规、血生化、痰细菌培养和肺功能检测，总额为每人908元。根据患者疗程，观察组患者直接医疗成本为药费(14.87×6×13.23 d=1180.38元)+床位费(30×13.23 d=396.9元)+护理诊查费(30×13.23 d=396.9元)+检查费(908元)=2882.18元；对照组患者直接医疗成本为药费(11.65×4×13.56 d=631.90元)+床位费(30×13.23 d=396.9元)+护理诊查费(30×13.23 d=396.9元)+检查费(908元)=2333.70元。观察组的CER为30.52，对照组的CER为29.11，以最低成本方案为参考进行增量成本-效果分析，结果显示观察组的ICER值为38.41，远远小于WTP值2607.94元。见表8。

2.9 敏感性分析随着国家集中采购药品目录的扩大化，药品价格下降已成趋势，故对上述成本-效果进行单因素单纯法进行敏感性分析，假定其他费用不变，将药品价格下调分别为10%、20%和30%，2组的ICER值变化不大，表明研究结果对于药品价格而言并不十分敏感，受影响较小，见表8。

表8 入组医院获得性肺炎患者成本效果分析及敏感性分析

3 讨 论

HAP是我国院内感染中发病率最高的医院获得性感染，因病情进展迅速，且临床症状特异性低，治疗难度高，住院时间长，尤其在ICU中，占据ICU感染的25%，病死率极高。HAP发生的危险因素涉及宿主本身和医疗环境两大类因素，患者往往因多种因素同时存在或混杂，导致HAP的发生和发展，因此改善基础疾病、控制感染的措施十分重要[17-18]。β-内酰胺酶抑制剂具有抗菌谱广，耐酶作用强，在HAP的抗感染治疗中起着非常重要的作用，因此在《中国成人医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018版)》[9]中作为初始经验治疗的推荐抗菌药物。该类药物以哌拉西林钠/他唑巴坦钠和头孢哌酮钠/舒巴坦钠在临床中最常用。

哌拉西林钠他唑巴坦钠是哌拉西林钠和他唑巴坦钠的复方制剂，由哌拉西林钠和他唑巴坦钠按照一定比例构成，前者可有效抑制细菌细胞壁的合成，可改善各种G-杆菌以及铜绿假单胞菌所致的感染，但因β-内酰胺酶水解易产生耐药性，后者可对β-内酰胺酶产生不可逆的抑制作用，增强抗菌效应[19]。头孢哌酮钠舒巴坦钠是头孢哌酮与舒巴坦以2∶1配伍而成的的复方制剂，头孢哌酮通过在细菌繁殖期抑制细胞壁黏肽的生物合成而达到杀菌作用，舒巴坦不可逆抑制β-内酰胺酶，避免了头孢哌酮的β-内酰胺环被水解，使头孢哌酮与PBP结合快速发挥抗菌作用，两者具有明显的协同作用[20]。哌拉西林钠他唑巴坦钠和头孢哌酮钠舒巴坦钠均对肠杆菌科及金黄色葡萄球菌属等均有较好的杀菌作用，但对于屎肠球菌和粪肠球菌来讲，头孢哌酮钠舒巴坦钠更具有优势。本研究通过从临床效果、血清学指标、细菌清除率、不良反应发生率和经济效益等方面比较两种治疗方案的优劣，旨在为临床选择药物和治疗方案提供依据。

研究结果显示，从总有效率来看观察组临床疗效明显高于对照组，但差异无统计学意义(P<0.05)。进一步对细菌清除率、炎性因子、肺功能、APACHEⅡ评分、血清学指标及安全性指标进行观察，结果显示2组经过治疗，炎症因子、APACHEⅡ评分、SPA的表达水平均较治疗前有明显下降，且肺功能改善情况和细菌清除率两者相当，说明两种药物均能有效的改善HAP患者的症状表现，临床效果相当，均有较好的临床疗效，且安全性高。WHO关于合理用药基本原则中“患者所用的药物适合其临床需求，药品剂量满足其个体化用药需求，疗程适当，对患者本人成本最低”，说明临床用药应关注有效、安全和经济多方面[21-22]。因而本文采取成本-效果法对两种治疗方案进行药物经济学分析，结果显示观察组CER为30.52，对照组为29.11，成本-效果比表明对照组获得同样效果时花费较观察组低，但按照卫生经济学的原则还要评定提高临床疗效所追加的医疗成本是否值得，则需要进行增量成本-效果比(ICER)。本研究中以对照组为基准，观察组的ICER值为38.41，表明每增加1个效果的百分点，仅增加38.41元的成本，但所获得疗效更加明显，且远远低于WTP值。随着社会发展水平的提高，人们的经济条件提升，在医疗健康方面，人们更愿意多支付一点经济成本，来获得更好的临床疗效，提高预后，节省时间等其他隐性成本。因此基于此角度，哌拉西林钠他唑巴坦钠的治疗方案成果效果更佳，从长远角度，节省住院时间，更具其经济性。

综上所述，哌拉西林钠他唑巴坦钠应用于HAP患者可有效改善临床疗效，清除病原菌，消除炎症反应，降低血清SPA水平，且成本-效果优势高，安全性好，值得临床进一步研究，但本研究纳入人群较少，后续还需多中心、大样本临床试验予以验证，以探索更为合理有效的治疗方案。