阿司匹林与氯吡格雷联合疏血通注射液对缺血性脑卒中患者的凝血功能改善评价

雷文婧，朱 敏，吴 迪，秦锦标，冯 伟，叶瑞东，樊新颖

0 引 言

脑卒中是世界范围内成年人的第一大致残和第二大致死性疾病，其中缺血性脑卒中约占全部脑卒中的70%[1]。我国缺血性脑卒中的发病率逐年上升，每年约有150万～200万新发缺血性脑卒中病例，且有逐年递增的趋势[2]。既往研究已证实在时间窗内静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)及机械取栓用于缺血性脑卒中的治疗是有效的，但因受治疗时间窗限制，很多患者不能从中受益[3]。在此情况下，寻求其他有效的治疗手段对缺血性脑卒中患者尤为重要。降低血小板聚集能力和凝血功能，预防卒中再发是缺血性脑卒中的主要治疗目标。阿司匹林与氯吡格雷是临床常用的抗血小板聚集的前体药物，两者可相互替代或联用，但考虑到阿司匹林的潜在不良反应以及氯吡格雷的个体代谢差异，限制了患者收益。疏血通注射液是一种常用中药复方制剂，具有活血化瘀、通经活络的作用，对于缺血性脑卒中也可以起到辅助治疗的效果[4]。本研究旨在探讨阿司匹林与氯吡格雷联合疏血通注射液治疗对缺血性脑卒中患者凝血功能的改善效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2019年6月至2020年7月在东部战区总医院秦淮医疗区神经内科住院的缺血性脑卒中患者36例，其中男22例，女性14例，年龄69(54～90)岁。纳入标准：①发病时间小于72 h；②住院期间研究相关检查检验指标完备；③根据《中国缺血性脑卒中急性期诊疗规范》，符合规范中缺血性脑卒中的诊断标准。排除标准：①血小板计数<50×109/L；②入院时凝血常规明显异常(超过正常值50%)；③CT示颅内出血；④严重的内科疾病，如心功能衰竭、肾功能衰竭、恶性肿瘤等；⑤近期有出血性疾病；⑥入院时体温超过38.0 ℃；⑦孕产妇。根据治疗方案是否包含疏血通注射液分为联合组(17例)和对照组(19例)。记录2组患者人口统计学资料(年龄、性别、体重指数)，血管危险因素[基础血压、血糖、血脂、冠心病、心房纤维性颤动、吸烟、饮酒)，入院时血液指标[血常规、C反应蛋白(CRP)、血沉、肝肾功能、血脂]，血栓弹力图检查结果，凝血常规，急性梗死部位，住院期间主要治疗药物及治疗疗程，基线NIHSS评分，发病至治疗时间等数据。本研究中分组方法、用药方案已经我院伦理委员会批准(批准号：2010NLY-018)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法根据《中国缺血性脑卒中急性期诊疗规范》，2组患者均予以阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗，并按照规范予以抗动脉硬化、控制血糖、增加血容量等常规治疗。联合组在常规治疗基础上给予生理盐水250 mL+疏血通注射液6 mL静脉滴注，每日1次。治疗时间为10～14 d。对于发病4.5 h内并且满足静脉溶栓治疗标准的患者，均先接受rt-PA静脉标准剂量治疗。

1.3 观察指标及疗效2组患者均在治疗结束次日再次行卒中疗效相关的实验室检测，主要包括血栓弹力图(Thromboelastography, TEG)的各项参数(R值、K值、Angle角、MA值、CI)、CRP和凝血常规(PT、APTT、INR和DD)，分析2组患者治疗前后各项指标变化情况，同时评估治疗后NIHSS评分情况。

2 结 果

2.1 一般临床资料比较2组患者年龄、性别、既往病史、入院时血液检查结果、入院时NIHSS评分等方面数据比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 入组缺血性脑卒中患者治疗前基线数据比较

2.2 治疗后TEG参数指标比较联合组与对照组相比，Angle角和CI值明显减小(P<0.05)；R值、K值和MA值比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示联合组患者血凝块形成的速度受抑制，且血液更趋于低凝状态。见表2。

表2 入组缺血性脑卒中患者治疗后血栓弹力图结果比较

2.3 治疗后CRP及凝血常规比较联合组的CRP显著低于对照组(P<0.05)；2组间凝血常规指标PT、APTT、INR和DD比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示阿司匹林与氯吡格雷联合疏血通注射液可显著降低缺血性脑卒中患者的炎症反应。见表3。

表3 治疗后2组缺血性脑卒中患者CRP和凝血功能比较

2.4 治疗前后NIHSS评分比较治疗前2组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组NIHSS评分差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后2组患者NIHSS评分差值差异有统计学意义(P<0.05)。提示联合组神经功能改善更明显，临床疗效更佳。见表4。

表4 入组缺血性脑卒中患者治疗前后NIHSS评分比较

3 讨 论

阿司匹林和氯吡格雷是在缺血性脑卒中急性期广泛应用的抗血小板治疗药物，两者主要是通过抑制血小板活化、阻断凝血过程来达到疗效。对于急性缺血性心脑血管病，阿司匹林起效快，但在阿司匹林无效、效果不佳或不良预后的情况下，可合用氯吡格雷，或者是由氯吡格雷替换阿司匹林。氯吡格雷也是一种前体药，服用后必须在体内经过CYP450酶、CYP2C19酶的代谢，才能起到抗血小板的作用。中国大概有58.8%的患者代谢不了此药，从而影响氯吡格雷的使用效果。目前，采用辅助药物的联合治疗是提高阿司匹林与氯吡格雷常规疗法受益的有效途径之一。

疏血通注射液(国药准字Z20010100)是由水蛭和地龙制成的中药注射剂，含有水蛭素、蚯蚓酶、水蛭素样物质与蚯蚓酶样的多种抗血栓类物质。基于动物实验的研究结果提示疏血通注射液可延长小鼠凝血时间，降低血小板聚集和粘附率，抑制大鼠体内、外静脉血栓的形成，其作用机制可能是通过ERK5/P70S6K信号通路抑制血小板聚集、粘附、释放，从而抑制血栓形成[5]。疏血通注射液的临床应用较为广泛，并给患者带来一定的获益。闫利辉[1]的研究表明疏血通注射液联合机械取栓治疗可有效改善神经缺损，提高血管再通率；疏血通也可以影响血液流变学，改善缺血性脑卒中患者的血栓形成过程。王焕焕等[6]的研究显示，在神经危重症缺血性脑卒中患者肢体深静脉血栓形成的预防中，应用疏血通注射液取得了满意效果。熊执波等[7]的研究表明，疏血通注射液联合双抗血小板可调节缺血性脑卒中患者血液流变学指标，加快脑部供血回复，减轻神经功能损伤。此外，一些学者还发现疏血通可以改善患者的炎症水平，并抑制组织的氧化应激水平。张兆丰等[8]发现显示疏血通注射液联合依达拉奉可降低内皮细胞损伤。周梅等[2]的研究表明疏血通联合丁苯酞治疗可有效抑制氧化应激反应，有利于神经功能及预后改善。陆旭东等[9]的研究显示疏血通注射液治疗能改善患者血清炎症因子水平，对缺血梗死区侧枝循环重建具有重要的作用。如上所述，疏血通可作为一种有效的辅助药物用于缺血性脑血管病的治疗中。

血栓弹力图(TEG)能够模拟人体凝血-纤溶的整个动态过程变化，仅需少量全血便能够快速检测出血小板、Fib、凝血因子和其他细胞因子之间的相互作用，从而能够全面地反映出人体凝血-纤溶过程，提供准确的人体凝血状况信息[10]。TEG在临床上可以实时连续反映除血管因素外所有血液成分参与的整个的凝血过程，以此判断患者出血及血栓的风险。TEG的各项参数中，R值表示启动凝血的时间，K值反映了凝血的动力状态，Angle角反映凝血块形成的速率，MA值反映血小板的功能及纤维蛋白原的浓度，CI是对整个凝血过程进行评价较好的指标[11]。缺血性脑卒中患者急性期TEG指标明显异常，主要表现为R、K值减小；Angle角、MA值增大，CI延长，提示存在血液高凝状态[12]。

缺血性脑卒中作为一类发病率高、致残致死率高的神经内科常见病，其急性期常有梗死加重、继发出血、出现其他合并症等病情变化，影响治疗效果，不利于预后判断。洪二春等[13]的研究发现，FDP和TEG的MA值是缺血性脑卒中患者静脉溶栓预后的独立危险因素；FDP和MA值越高，预后越差。宋博雯等[14]的研究发现，对于轻中度缺血性脑卒中患者，其TEG检测R值时间缩短，对患者72 h内发生早期神经功能恶化有一定预测作用。本研究发现联合组TEG的Angle角更低，与对照组比较差异有统计学意义，提示在缺血性脑卒中急性期使用疏血通注射液能降低凝血块形成的速率；联合组CI更低，提示疏血通注射液可导致凝血过程更接近低凝状态；MA值的变化无统计学差异，这显示疏血通注射液作用的机制与常用抗血小板药物不同，主要通过影响凝血功能，而非影响血小板功能发挥作用。

本研究还发现，联合组患者治疗后CRP水平更低、NIHSS评分改善更显著，提示疏血通注射液在缺血性脑卒中急性期能减轻炎症反应、改善神经功能，这一结果与刘淑芬等[15]的研究结果一致。在缺血性脑卒中的治疗中，炎症反应的缓解和神经功能的改善是否与凝血功能的改变有关，还需要进一步的研究证实。

综上所述，疏血通注射液在多项缺血性脑卒中患者治疗研究中能有确切的疗效，可能与其降低血凝块形成的速率，改善炎症反应，并保持血液低凝状态有关。本研究为疏血通的临床应用以及用于缺血性脑卒中的治疗提供了重要依据。