伴淋巴结转移的乳腺分泌性癌1例

寿乐意 杨俊杰 陈晓丹

乳腺分泌性癌是一种罕见的、低级别、染色体易位相关性浸润性癌。此类肿瘤最早发现于儿童和青年人，曾称为“幼年性乳腺癌”，后来发现其也可见于中老年女性，偶见于男性[1-2]。乳腺分泌性癌具有特殊的组织学形态，低度恶性临床特征，特别是20岁左右的年轻患者预后好，但老年人则可呈侵袭性表现；远处转移罕见，部分可发生区域淋巴结转移，不过即使发生了淋巴结转移，预后也良好[3]。本文报道1例伴淋巴结转移的乳腺分泌性癌，并分析乳腺分泌性癌病理诊断、免疫组化和临床治疗等特征。

患者女，53岁。因“发现左乳可疑结节5年”，于2021年5月27日来杭州市萧山区第一人民医院就诊。患者5年前在杭州市萧山区第一人民医院CT检查发现左乳可疑结节，因当时无明显不适而未进一步诊治。5年来患者自觉肿物逐渐增大，近1年起偶有压痛。本院左乳B超检查示左乳12点钟方向不均低回声结节，乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）4a类，大小约5.5 cm×2.0 cm，建议细针穿刺活检。左乳钼靶检查示左乳上方有块状密度增高影，大小约5.3 cm×4.8 cm，边界不清晰；双乳见数粒钙化影；两腋下见淋巴结影。患者于2021年6月2日在本院行左乳肿块细针穿刺活检，穿刺活检病理诊断：（左乳）浸润性癌，考虑为分泌性癌。病理诊断明确后，6月8日患者于局麻下行前哨淋巴结及前哨旁淋巴结活检，病理诊断：（左乳前哨淋巴结）淋巴结转移性癌（2/4枚阳性）；（左乳前哨旁淋巴结）淋巴结1枚阴性。6月8日患者于全麻下行乳腺癌根治术。左乳癌组织标本大体检查显示肿块位于12点钟方向，最大径约5.0 cm，与周围乳腺组织边界清楚，切面灰白到黄褐色、黏液状，质地偏硬；镜下检查形态以微囊结构为主，可见大量的细胞内、细胞外黏液，形态如同甲状腺滤泡，部分区可见管状和乳头状结构，局部间质伴胶原化（图1），同时伴有腋窝淋巴结转移（图2）。免疫组化、分子检测及特殊染色检查示S-100蛋白阳性（图3）、广谱原肌球蛋白受体激酶（pan tropomyosin kinase receptors，Pan-TRK）阳性（图4）、特殊染色阿利新蓝-过碘酸雪夫染色（alcian blue/periodic acid schiff stain,AB/PAS）阳性（图 5），ets变体基因6（ets variant gene 6，ETV6）荧光原位杂交法检测显示细胞内可见红绿分离信号。左乳癌组织标本病理诊断：（左乳12点钟方向）乳腺分泌性癌，大小5.0 cm×4.0 cm×2.5 cm，未累犯表面皮肤及乳头,未见确切脉管及神经累犯，周围见导管原位癌。腋窝淋巴结3/24枚见癌转移。免疫组化检查：S-100（阳性），Pan-TRK（阳性），4型黏蛋白（mucin4，MUC-4）（阳性），Ki-67（约10%阳性），雌激素受体（estrogen recepter,ER）（＜1%阳性），孕激素受体（progesterone receptor，PR）（阴性），C-erbB-2（HER-2基因）（阳性），雄激素受体（androgen receptor,AR）（＜1%阳性）。特殊染色：AB/PAS（阳性）。分子检测：采用荧光原位杂交法（flourescence in situ hybdridization,FISH）检测ETV6基因断裂探针，出现红绿分离信号，提示ETV6基因重排阳性。肿瘤病理分期T2N1M0。患者术后恢复可，于6月22日出院。患者之后多次入院以阿霉素类药物+环磷酰胺+紫杉醇方案化疗，随访30周，未见肿瘤复发与转移。

图1 左乳癌组织病理学检查镜下所见（HE染色，×100）

图2 腋窝转移性淋巴结病理学检查镜下所见（HE染色，×40）

图3 左乳癌细胞质S-100免疫组化染色阳性（×200）

图4 左乳浸润性癌细胞质Pan-TRK免疫组化染色阳性（×200）

图5 左乳浸润性癌细胞内、外AB/PAS免疫组化染色阳性（×200）

讨论1966年，Mcdivit和Stewart首次报道的乳腺分泌性癌的病例均为青少年，故将其命名为“幼年性乳腺癌”。1980年，Tavassoli和Norris回顾既往文献发现这种肿瘤并不仅发生于青少年，患者的发病年龄为9～69岁，中位年龄25岁，因此他们依据其特征性的组织形态学特征将此类肿瘤命名为“分泌性癌”，WHO乳腺肿瘤分类一直延用至今。乳腺分泌性癌在临床上常常表现为单发或多发无痛性肿块，多位于乳晕周围，可发生于乳腺的各个象限，有些病例可出现血性乳头溢液。乳腺分泌性癌早期生长缓慢且无特殊的临床症状，因此有些患者在发病很久后才初次就诊。影像学上，早期乳腺分泌性癌与纤维腺瘤等良性病变相似，呈类圆形或分叶状低回声或等回声肿块，与周围界限清楚，故易误诊为良性；但随着肿块的增大，影像学检查可提示其为恶性。分泌性癌在儿童和青少年患者中很少发生淋巴结转移且预后较好；在成人患者中可发生淋巴结转移，但是预后也较好[4]。

乳腺分泌性癌的镜下形态显示肿瘤组织边界清楚，呈推挤性生长，部分区也可见到明确的浸润性生长，肿瘤细胞有3种排列方式：微囊性、实性和管状。微囊，由类似于甲状腺滤泡的小囊构成，并可以融合呈实性岛状结构；实性，呈片状排列；管状，含有分泌物的小管。肿瘤细胞有2种类型，一种为嗜酸性，体积较大，圆形或多边形，细胞质丰富，呈嗜酸性颗粒状，核大卵圆形，有小核仁；另一种为细胞质透明空泡状的细胞，肿瘤细胞内外可见较多的黏液，核较小，核仁不明显。乳腺分泌性癌常伴有原位癌的成分，呈筛状或实性，呈低-中核级。免疫组化特征性表达S-100、Pan-TRK、MUC-4，ER、PR、HER-2通常呈三阴性或ER/PR弱阳性，特殊染色AB-PAS阳性[5]，同时运用FISH技术检测发现伴有ETV6-NTRK3基因融合[6-7]。

乳腺分泌性癌常常伴有大量的细胞内、细胞外黏液，需与其他富含黏液的乳腺病变如腺泡细胞癌、乳腺囊性过分泌增生、富于糖原的癌、富于脂质的癌相鉴别，鉴别诊断依据如下:（1）腺泡细胞癌：肿瘤细胞胞质通常浅染、颗粒状，无细胞内外黏液，免疫组化染色一般不表达S-100及Pan-TRK，无ETV6-NTRK3基因融合。（2）乳腺囊性过分泌增生：囊腔内虽然有丰富的、均质的嗜酸性分泌物，但是囊肿被覆上皮形态温和，立方状或扁平，腺管可见双层结构，外围肌上皮。（3）富于糖原的癌：肿瘤细胞体积较大，胞质透明，如肾脏的透明细胞肾细胞癌，周围可见透明细胞性导管内癌成分。（4）富于脂质的癌：胞质内富含脂质空泡，油红染色阳性，PAS染色阴性，瘤细胞具有多形性[3]。

Ets变体基因6-神经营养因子受体络氨酸激酶（ets variant gene 6-neuro trophin receptor kinase,ETV6-NTRK）基因融合见于多种其他类型的肿瘤中如唾腺分泌性癌、婴儿型纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤等[8]。神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophic receptor tyrosine kinase,NTRKS）基因融合在超过20种成人及儿童实体瘤中被检测到，NTRKS家族的NTRK1/2/3基因分别编码不同的原肌球蛋白激酶受体（tropomyosin kinase receptors,TRK）A、B、C，这些蛋白主要参与神经元的发育，包括神经元突触的生长功能以及记忆的发育；在胚胎发生后，TRK的表达主要限于神经系统。Pan-TRK抗体可以检测到TRKA、TRKB和TRKC抗原，主要用于检测NTRK基因融合的TRK蛋白。Beth等[9]研究了24例乳腺分泌性癌的Pan-TRK的表达，其中有19例完全定位在细胞核；3例主要定位在细胞核，胞质有弱染色；1例染色主要定位于细胞质，局灶细胞核染色。在203例其他类型乳腺癌中，有21例有局灶细胞核阳性（＜5%肿瘤细胞）；1例（0.5%）有局灶细胞膜阳性。该研究显示，Pan-TRK抗体在乳腺分泌性癌中的表达远远高于其他类型的乳腺癌，因此，使用免疫组化Pan-TRK抗体可以作为诊断乳腺分泌性癌的筛选工具，Pan-TRK阳性的患者可进一步行ETV6-NTRK3分子检测确认。Pan-TRK抗体检测是诊断乳腺分泌性癌的一种快速且经济的筛选方法。

乳腺分泌性癌为一种生长缓慢的惰性肿瘤，5年总体生存率94.4%，10年总体生存率91.4%。肿瘤直径＜2 cm的病例约15%～30%可发生淋巴结转移，但是阳性淋巴结数目通常≤3枚，远处其他部位转移罕见。早期发现肿瘤并尽快进行手术切除是乳腺分泌性癌主要的治疗方式。Li等[4]建议对于肿瘤直径＜2 cm的患者进行局部保乳切除术和前哨淋巴结活检，如果前哨淋巴结及切缘阴性，可行保乳根治术；如果肿瘤直径＞2 cm或前哨淋巴结活检阳性，可采用全乳根治性切除加淋巴结清扫术，术后行辅助性化疗、放疗和激素治疗。研究显示，对于复发和转移的患者使用靶向药物Pan-TRK抑制剂治疗，可以取得显著疗效[10-11]。Landman等[12]报道了1例白人女性乳腺分泌性癌伴广泛的淋巴结累及、胸膜累犯、腹膜浸润及腹水形成，在使用拉罗替尼后有显著疗效。

本例患者病情发展缓慢，影像学表现无明显特异性，穿刺活检明确后行乳腺癌根治术，过程顺利。肿瘤界限清楚、质地偏硬，切面呈黏液状，提示其黏液分化。术后镜下形态、特殊染色和分子检测确诊为乳腺分泌性癌。患者术后予以化疗，随访期间未见复发与转移，预后较好。