血清25羟维生素D水平、海马MRI与阿尔茨海默病患者认知功能相关性的研究

潘名志 徐晓文 孙洪言 张渊 陈峰 杜向东

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）是一种老年人常见的神经退行性疾病，核心特征为多重认知功能缺陷和社会功能减退，随着年龄增长，AD发病率明显升高，对个人、家庭和社会影响巨大[1-2]。至今有关AD的发病机制仍未明确，流行病学调查表明，AD作为一种多因素疾病，表现出遗传和环境病因[3]。由于目前还没有任何有效方法预防或治疗这种疾病，因此识别早期风险人群是延缓或预防AD发生的最重要策略。维生素D是一种重要的钙调节激素，在骨骼和钙稳态中作用显著，其在许多非骨骼疾病治疗中也有明显疗效[4]。有研究表明，低维生素D水平与众多神经系统疾病有关，维生素D缺乏可能加速与年龄相关的认知衰退[5]。因此，本研究探讨血清25羟维生素D（25 hydroxy vitamin D,25-OH-VD）水平和海马MRI与AD患者认知功能的相关性，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2017年4月至2020年3月苏州市广济医院住院治疗的96例AD患者为观察组。纳入标准[6-7]：（1）符合美国国立老化研究所和AD协会诊断标准；（2）简易智力状态检查量表（mini-mental state examination,MMSE）评分＜24分，临床痴呆评定量表评分≥1分，哈金斯基缺血指数量表评分＜4分。排除标准：（1）根据临床表现和检查确诊其他原因所致的痴呆；（2）精神障碍病史。另选取本院同期健康体检者50名为对照组。两组对象一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准（批准文号：苏广伦审2016001），患者或家属均签署知情同意书。

表1 两组对象一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 血清25-OH-VD水平检测 两组对象肘静脉采血3 ml，37℃水浴30 min后，以3 000 r/min离心15 min制备血清待测。采用美国雅培ARCHITECT-iSR2000型化学发光分析仪检测两组对象血清25-OH-VD水平。

1.2.2 海马MRI检查 采用德国西门子MAGNETOM Skyra 3.0TMRI扫描仪，标准配套32通道头线圈固定对象头部，行头颅MRI扫描，定位于正中矢状面，做3D-T1WI结构像，分析海马体积，包括左右两侧海马及总海马体积。分割任务在MRI图像工作站上完成。

1.2.3 精神状态评估 采用MMSE对两组对象精神状态进行评价判定[7]。MMSE评估由两位神经内科主治医师完成。MMSE内含19项30个条目，共计30分。得分越低表明认知功能损害越严重。

1.3 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件，计数资料组间比较采用χ2检验。计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验。MMSE评分与血清25-OH-VD水平以及两者与左右两侧海马及总海马体积的相关性分析采用Pearson相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组对象血清25-OH-VD水平、海马体积及MMSE量表评分比较 观察组血清25-OH-VD水平低于对照组，左右两侧海马及总海马体积小于对照组，MMSE评分低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。见表2。

表2 两组对象血清25-OH-VD水平、海马体积及MMSE量表评分比较

2.2 MMSE评分与血清25-OH-VD水平以及两者与左右两侧海马及总海马体积的相关性分析 观察组MMSE评分与25-OH-VD水平呈正相关（r=0.392，P＜0.05），MMSE评分、25-OH-VD水平与左右两侧海马及总海马体积均呈正相关（r=0.577、0.552、0.569；0.334、0.313、0.325，均P＜0.05）。

3 讨论

流行病学调查研究显示，维生素D不足和缺乏症在世界范围内各年龄段普遍存在，特别在老年人中，由于皮肤合成维生素D的能力减退和从食物摄入减少，维生素D缺乏更为严重，老年人低维生素D水平已成为一个重要的公共健康问题[8]。一项涉及44个国家168 000多例样本的维生素D水平研究表明，老年人群整体处于维生素D缺乏或不足状态[9]。近年来，维生素D水平与AD之间的关联引起了诸多学者的重视，维生素D被认为是一种具有神经保护作用的脂溶性神经类固醇衍生物。一项Meta分析结果表明，AD患者体内维生素D水平普遍低于对照组，提示低维生素D水平是患AD的危险因素之一[10]。同时纵向研究表明,体内VD水平与AD的认知障碍发病风险呈负相关。一项对9294名法国老年人长达12年的追踪研究显示,高维生素D水平有助于减缓认知功能下降并预防或延缓AD的发生[11]。本研究结果显示，观察组MMSE评分与血清25-OH-VD水平低于对照组，MMSE评分与血清25-OH-VD水平呈正相关，这与Panza等[5]研究的维生素D缺乏的受试者患AD的风险显著增加较一致。维生素D是一种脂溶性的类固醇激素原，具有多种受体介导的生物靶点，广泛存在于神经元和神经胶质细胞中，有保护神经、减少氧化应激损伤、促进淀粉样β蛋白清除等作用，低维生素D已被描述为AD的危险因素，其作用的可能机制为：（1）能促进神经营养因子的合成和表达，调节神经元的发育、存活与凋亡；（2）能够抑制一氧化氮合酶的产生，提高γ-谷氨酰转肽酶的含量，引起谷胱甘肽含量增加，维持少突胶质细胞和神经传导通道的完整性；（3）能够通过激活自身免疫系统，抑制炎症反应，促进吞噬细胞对β-淀粉样蛋白斑块的清除，阻止神经细胞凋亡；（4）通过下调L-型电压门控钙通道，调节神经元细胞内钙稳态保护神经元[12-14]。

海马是储存和检索记忆重要的组织器官，并随着环境的不断变化而更新记忆。海马是一个涉及认知功能的关键大脑区域，是AD最先和最主要的病变部位，也是最具有特异性改变的结构之一。AD患者颅脑影像学上表现为海马或内侧颞叶存在不同程度的萎缩。并且海马萎缩早于临床症状出现[15-16]。因此海马体积缩小或内侧颞叶萎缩被认为是AD甚至早期病变的诊断支持特征。本研究通过两组间比较发现，观察组左右两侧海马及总海马体积均小于对照组；观察组MMSE评分与左右两侧海马及总海马体积呈正相关。即随着海马体积的缩小，MMSE评分下降，认知功能损害加重。这也说明海马体积的缩小与临床认知功能的减低具有良好的相关性[17]。本研究还发现，观察组血清25-OH-VD水平和海马体积之间呈正相关，表明低维生素D对海马体积损失的影响可能是剂量依赖。这与Mamun等[18]研究结论相一致。低维生素D水平与认知障碍程度相关，海马体积减少是维生素D缺乏和轻度认知障碍的特征。

综上所述，AD患者血清25-OH-VD水平降低，MRI提示海马体积缩小，在AD临床诊疗中应及时观察指标的动态变化。