加味寿胎丸联合间苯三酚注射液对先兆流产合并绒毛膜下血肿的影响

李 莹 董明明 陈彩红

(1.四川省达州市中西医结合医院妇产科，四川 达州 635000；2.四川省达州市中西医结合医院急诊科，四川 达州 635000；3.四川省达州市中西医结合医院治未病中心，四川 达州 635000)

先兆流产指孕妇出现少量阴道出血伴下腹疼痛(孕28周内)，但是胎膜未发生破裂仍可继续妊娠[1-2]。绒毛膜下血肿(subchorionic hematoma，SCH)是指由于底蜕膜及绒毛膜板分离导致的病理状态，若不及时干预易引发胎停、流产[3-4]。目前，尚不明确先兆流产合并SCH的发生原因，多认为与环境、免疫、染色体异常等因素有关。临床主要通过补充孕激素进行治疗，但是单独使用孕激素效果有限。蒋兴文等[5]研究显示，间苯三酚用于治疗先兆流产可有效提高患者疗效。但是更高效的治疗先兆流产合并SCH的策略一直为临床关注的重点。近年来，中医药治疗先兆流产合并SCH效果显著，其中加味寿胎丸能够促进孕激素受体表达，提高孕激素水平，还可增强止血效果，改善孕妇免疫力。谢虹云梦等[6]研究显示，加味寿胎丸用于治疗先兆流产合并SCH可有效减轻患者临床症状。但是目前将两药联合用于先兆流产合并SCH的相关研究较少。2020年1月至2022年1月，我们采用加味寿胎丸联合间苯三酚注射液治疗先兆流产合并SCH患者45例，并与单纯应用间苯三酚注射液治疗45例对照，观察临床疗效及对性激素水平、临床症状、中医证候评分的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部90例均为我院妇产科住院治疗的先兆流产合并SCH患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组45例，年龄21～35岁，平均(28.02±2.95)岁；积液面积2.35～4.46 cm2，平均(3.21±0.52)cm2；孕周7～10周，平均(8.42±1.31)周；病程3～10 d，平均(4.53±1.15)d；初产妇27例，经产妇18例。对照组45例，年龄20～34岁，平均(27.46±2.87)岁；积液面积2.31～4.53 cm2，平均(3.15±0.47)cm2；孕周7～10周，平均(8.23±1.25)周；病程3～7 d，平均(4.62±1.21)d；初产妇25例，经产妇20例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《妇产科学》[7]诊断为先兆流产合并SCH患者。症状：阴道有少量出血，但无妊娠物排出；伴腰背部疼痛不适或下腹部阵发性疼痛。体征：胎膜未破、宫颈口未开，可继续妊娠。妇科超声：胚胎发育、孕囊或子宫大小与孕周相符，提示胚胎宫内存活，但是宫腔及孕囊周围液性暗区，与SCH诊断相符。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医妇科常见病诊疗指南》[8]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]辨证为“胎漏”肾虚血瘀证。主症：下腹疼痛，或坠或刺，腰膝酸胀痛，阴道有少量出血，色淡黯。次症：头晕耳鸣，面色晦黯或有黯斑，夜尿量多，小便频数。舌脉：舌质偏黯或有瘀点瘀斑，苔薄白，脉沉涩。

1.2.3 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证分型标准；年龄20～35岁，均为单胎妊娠；曾经有滑胎病史及反复堕胎史；自愿签署知情同意书患者；本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2.4 排除标准 合并肝肾功能不全患者；存在甲状腺功能异常者；存在精神异常者；有酗酒史、药物或其他物品滥用史；生殖道解剖异常；对本研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予间苯三酚注射液(南京恒生制药有限公司，国药准字H20046766)40 mg，每日1次肌肉注射。并补充叶酸片(北京斯利安药业有限公司，国药准字H10970079)0.4 mg每日1次口服；维生素C片(山东仁和堂药业有限公司，国药准字H37020814)0.1 g，每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予加味寿胎丸。药物组成：炙甘草3 g，黄芩、白芍、杜仲、白术、蒲黄炭、续断、菟丝子各10 g，三七6 g，桑寄生15 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗14 d。

1.4 观察指标及方法 ①2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用CX8型全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测患者血清孕酮(P)、雌二醇(E2)、β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平。②记录并对比2组腹痛消失时间、临床症状消失时间、阴道持续出血时间。③2组治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]评估中医证候评分，小腹坠痛、腰膝酸软、阴道流血时间、阴道流血量、阴道流血色质、头晕耳鸣、夜尿频多，按照无、轻、中、重分别记为0、1、2、3分。④记录并对比2组治疗期间不良反应发生情况，包括呕吐、恶心、腹泻等。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]。痊愈：治疗后患者进行超声检查显示胚胎发育正常，临床症状消失；显效：治疗后患者进行超声检查显示胚胎发育良好，临床症状改善明显；有效：治疗后，患者临床症状有所改善；无效：治疗后，患者进行超声检查显示胎停或胚胎发育不良，临床症状加重或无改变。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清P、E2、β-HCG水平比较 2组治疗后血清P、E2、β-HCG水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血清P、E2、β-HCG水平比较

2.2 2组腹痛消失时间、临床症状消失时间、阴道持续出血时间比较 治疗组腹痛消失时间、临床症状消失时间、阴道持续出血时间均短于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组腹痛消失时间、临床症状消失时间、阴道持续出血时间比较

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.4 2组临床疗效比较 治疗组总有效率93.33%(42/45)，对照组总有效率73.33%(33/45)，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组临床疗效比较 例

2.5 2组不良反应发生情况比较 2组呕吐、恶心、腹泻不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较 例

3 讨论

先兆流产在临床较为常见，发病机制较为复杂，主要由黄体功能不足、免疫功能紊乱、染色体异常及感染等因素引起[10]。SCH是先兆流产的主要并发症，与先兆流产相比，先兆流产合并SCH具有更高的危险性，可增加流产率，引发不良妊娠结局，是目前研究的热点之一[11]。目前，临床上西药治疗先兆流产合并SCH的疗效不尽人意，且存在不良反应。间苯三酚属于亲肌性非阿托类纯平滑肌解痉药，常用于胃肠道痉挛的治疗[12]。研究证实，间苯三酚无致畸性，且半衰期短，清除快，将间苯三酚用于治疗先兆早产、先兆流产等产科疾病有着确切疗效[13]，但随机对照研究仍较少。吴艳等[14]研究显示，间苯三酚注射液与中药联合用于先兆流产患者可有效提高临床疗效。

中医学认为，先兆流产属“胎动不安”“胎漏”，病机表现为肾脏、气、血三虚，与肾气的盛衰有关。肾主生殖，肾虚封藏失职，导致胞络失系，发生血溢脉外形成瘀血，血肿即为有瘀，离经之血为瘀，存在瘀则应活血化瘀，若不能祛瘀，则会导致新血不生，进而引发胞胎失养，造成胎动不安。因此，临床治疗主要为补肾健脾，辅助活血化瘀，进而达到肾气盛、瘀血去而新血生、胎自安的效果。寿胎丸出自《医学衷中参西录》，其能够补肾安胎，为目前临床治疗胎动不安的代表方。本研究在寿胎丸基础上调整而成加味寿胎丸，方中甘草补脾益气，缓急止痛，调和诸药；黄芩为清热安胎圣药；白芍养血敛阴，柔肝止痛，活血行滞；杜仲性温味甘，具有安胎、补肝肾、强筋骨之效；白术燥湿化浊，利水渗湿；蒲黄炭行血化瘀，利尿通淋；续断行气血，补肾固精，止血安胎；菟丝子益精安胎，平补肝肾；三七有止血活血祛瘀效果；桑寄生补肝肾，安胎元，祛风湿。诸药合用，共奏补肾健脾、益气养血、活血化瘀、安胎固本之功效。现代药理研究显示，甘草具有抗菌、抗炎、免疫调节、降血糖和抗血小板聚集等活性，通过调节水代谢来治疗肾实证[15]；黄芩能够清除自由基，清热镇痛，保护消化、免疫等系统，能够明显提高胎动不安、湿热下痢等的治疗效果[16]；白芍解热、扩张血管、耐缺氧、解痉，且有研究显示，白芍及其配伍能够调节E2、P、泌乳激素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)的紊乱，改善卵巢功能[17]；续断-杜仲能够通过作用于血液系统，保持凝血纤溶系统平衡，降低子宫胎盘血液黏稠度，增加胎盘组织血流灌注，从而恢复子宫内环境[18]；白术含有的白术内酯和白术多糖能够调节免疫，抑制炎症因子分泌[19]；桑寄生、菟丝子含有异鼠李素、槲皮素等活性物质，能够通过调控多种信号通路发挥抗流产功能[19]。

P能够降低子宫对外界的敏感性，使子宫收缩降低，维持妊娠所需物质；E2主要由胎盘、卵巢细胞及黄体分泌，其水平能够反映胎盘功能及胎儿存活情况；β-HCG在孕早期能够促进黄体生长，刺激机体分泌雌激素，进而维持妊娠[20-21]。本研究结果显示，2组治疗后血清P、E2、β-HCG水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。提示加味寿胎丸联合间苯三酚注射液可有效调节患者激素水平。可能是因为两药联合使用能够通过补肾健脾，稳固胎元，进而改善子宫及胎盘的血液循环，使胚胎处于更好的发育环境，进而调节内分泌环境，调节激素水平，维持妊娠。唐利爽等[22]研究显示，间苯三酚、黄体酮联合寿胎丸加味治疗肾虚型先兆流产合并宫腔积血的疗效确切，能够改善HCG、P水平，且腹痛腰酸消失时间、阴道出血消失时间等临床症状消失时间加速，安全有效。本研究结果显示，治疗组腹痛消失时间、临床症状消失时间、阴道持续出血时间均短于对照组(P<0.05)，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。提示加味寿胎丸联合间苯三酚注射液治疗先兆流产合并SCH可有效改善患者临床症状，减少出血量，效果较好。分析其原因，可能是因为二者联合能够缓解下腹坠胀感，抑制子宫收缩，减少阴道出血，进而提高整体疗效。

本研究2组治疗后中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。提示加味寿胎丸联合间苯三酚注射液治疗先兆流产合并SCH，能够改善中医证候表现。本研究还发现，2组呕吐、恶心、腹泻不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示加用加味寿胎丸治疗先兆流产合并SCH，不会增加患者不良反应发生风险，较为安全。

综上所述，加味寿胎丸联合间苯三酚注射液治疗先兆流产合并SCH患者具有良好的临床疗效，可有效提高激素水平，改善临床症状，减少出血，安全有效。但是本研究为单中心研究，样本量较少，且没有长期随访，还需后续扩大样本量进一步探究其价值。