利肺健脾汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌肺脾气虚证的疗效观察※

王 聪 夏清青 江卫龙 俞 新 诸晨静

(江苏省江阴市中医院肺病科，江苏 江阴 214400)

肺癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，多数地区肺癌发生率位列首位，非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，约占总病例数的80%～86%，且由于早期多无特异性症状，确诊时多为晚期阶段，失去手术根治机会，预后较差[1]。目前对晚期肺癌患者常采取化疗、放疗、靶向、免疫治疗等姑息治疗方案，尽管能够一定程度上延长患者生存时间，但这些治疗方案均有毒副反应或医疗支出较高等问题，也会给患者及其家庭带来生理或经济上的压力[2]。随着中医药在癌症治疗领域研究的深入，中医整体观念在癌症治疗中的优势逐渐体现。中医学认为，晚期肺癌病位于肺、脾、肾，属于本虚标实证，本虚为正气亏虚，脏腑失调，标实为气滞、血瘀、痰浊等[3]。肺癌是因虚而病，“虚”又以肺脾气虚多见，尤其是肺癌发展到晚期，肺气虚弱，影响及脾，脾气亦虚，脾虚则气血生化之源不足，肺失濡养，又致肺气虚[4]。因此，肺癌肺脾气虚证应以利肺健脾为治疗原则。本研究采用利肺健脾汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者44例，并与常规化疗治疗44例对照，观察对患者中医证候、T淋巴细胞亚群及血清肿瘤标志物的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年6月至2021年6月江苏省江阴市中医院肺病科住院的晚期非小细胞肺癌肺脾气虚证患者88例，男52例，女36例；年龄36～74岁；国际恶性肿瘤TNM分期：Ⅲb期48例，Ⅳ期40例；病理类型：腺癌60例，鳞癌28例。按照随机数字表法分为治疗组与对照组，各44例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)》[5]，根据临床表现、影像学诊断、内窥镜、病理诊断等确诊为晚期非小细胞肺癌。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》肺脾气虚证诊断标准[6]。主症：久咳痰稀，痰多色白，咳声低微；次症：少气懒言，神疲乏力，胸闷脘痞，便溏，纳呆，胸痛咯血；舌苔：舌淡，苔薄白，胖大或齿痕舌；脉象：脉沉细或濡缓。2项及以上主症加任意次症，并结合舌脉可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合上述中西医诊断标准；年龄18～80岁；TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；预计存活时间≥3个月；未合并心肌梗死、脑出血等其他严重疾病；患者对治疗方案知情同意，并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 早、中期肺癌；小细胞肺癌；近2周有免疫制剂、激素等药物治疗史；合并其他部位恶性肿瘤。

1.2.4 剔除、脱落标准 依从性差自动退出者；中药、化疗不耐受者；临床资料缺失影响疗效评估者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 采用紫杉醇联合卡铂常规化疗治疗。紫杉醇注射液(海口市制药厂有限公司，国药准字H10980170)135 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注，1 h内完成，第1天；卡铂注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181)加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，剂量为曲线下面积(AUC)=5，第1天。21 d为1个周期，均治疗2个周期。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加利肺健脾汤。药物组成：黄芪30 g，党参、薏苡仁各20 g，茯苓、红景天、莪术、饴糖各15 g，陈皮、姜半夏、白术、桔梗各9 g，甘草6 g。每日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。连续服用2个化疗周期。

1.4 观察指标及方法 比较2组治疗前后中医证候积分、血清T淋巴细胞亚群水平以及肿瘤标志物水平。①中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]，主症久咳痰稀、痰多色白、咳声低微评分0、2、4、6分，次症少气懒言、神疲乏力、胸闷脘痞、便溏、纳呆、胸痛咯血评分0、1、2、3分，均根据无、轻、中、重的程度记分。②血清T淋巴细胞亚群水平：采用BD Accuri C6流式细胞仪(美国BD公司)检测血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③血清肿瘤标志物水平：采用罗氏 Cobase 601电化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏公司)检测血清糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平。

1.5 实体瘤疗效评价标准 参照世界卫生组织(WHO)制定的实体瘤疗效评价标准[7]。完全缓解：病灶完全消失并维持4周；部分缓解：肿瘤最大直径总和降低超过30%；稳定：肿瘤最大直径总和降低不足30%，或增加低于20%；进展：肿瘤最大直径总和增加超过20%。以完全缓解、部分缓解、稳定为治疗有效。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较 治疗后，2组各项中医证候评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候积分比较 分，

2.2 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗后，2组血清CA125、CEA、CYFRA21-1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.3 2组治疗前后T淋巴细胞亚群变化比较 治疗后，2组CD4+、CD4+/CD8+均较本组治疗前升高(P<0.05)，CD8+较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后CD4+、CD4+/CD8+高于对照组(P<0.05)，CD8+低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后T淋巴细胞亚群变化比较

2.4 2组实体瘤疗效比较 治疗组实体瘤总有效率81.82%(36/44)，对照组实体瘤总有效率77.27%(34/44)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组实体瘤疗效比较 例

3 讨论

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，其发病率、死亡率皆居恶性肿瘤首位。据统计，我国恶性肿瘤发病率、死亡率中肺癌分别约占20.53%和27.26%[8]。近年来，受到环境污染、人口老龄化、生活习惯改变等的影响，我国肺癌发病率整体呈上升趋势，且发病年龄逐渐年轻化，严重威胁我国城乡居民的健康水平[9]。手术根治仍是肺癌的主要治疗手段，与放疗、化疗以及靶向治疗等相结合，能够提高缓解率，但大多数非小细胞肺癌患者在中晚期才确诊，失去了手术根治的最佳时机，因此只有极少数患者适合早期根治，晚期肺癌大多早短期内就会复发或转移，5年生存率极低[10]。化疗是采用具有细胞毒性的药物杀灭肿瘤细胞或抑制细胞生长、扩散，但因其低敏感性、易耐药、毒副反应多等导致部分患者不耐受，出现免疫抑制、脱发等不良反应，甚至终止治疗。因此，在常规化疗治疗的基础上探索高效、毒副反应小的辅助方案是晚期非小细胞肺癌治疗的关键[11]。

现代中医学普遍将肺癌归于“癥瘕”“癖结”“肺咳”“肺积”等范畴。中医学无“肺癌”病名，但类似的证候、病因、病机记载并不少见。如《素问·咳论》记载了“肺咳之状”的相关表现，“咳而喘息有音，甚则唾血……而面浮气逆”，说明“肺咳”以咳嗽、气短甚至咯血为主要表现[12]，与肺癌临床症状相似。《素问·玉机真脏论》记载“大骨枯槁”“大肉陷下”，类晚期肺癌的临床表现；“胸中气满”“喘息不便”则可看作肺癌胸闷、气短症状；“真脏见，十月之内死”描述了晚期肺癌生存期短、预后较差的特点[13]。现代中医学理论认为，肺癌主要因虚致病，正气虚衰，脏腑功能下降，外邪乘虚侵袭入肺，气血壅滞，痰瘀热毒致使经络阻滞，日久则成肺积[14]。有学者认为，肺癌病机因虚至实，虚常见中焦脾土虚弱，气血虚则周身失温养，致脏腑虚弱，痰瘀互结，生而为积聚，因此中晚期肺癌常见肺脾气虚证[15]。且在化疗时，化疗药物攻癥破积的同时也会导致机体正气耗损，使脏腑衰竭，加重肺脾亏虚。治宜利肺健脾。利肺健脾汤方中黄芪健脾补中，党参补中益气，二者合用，善治气虚证，为君药；白术益气健脾，利水燥湿，红景天行气活血，通络平喘，薏苡仁、茯苓健脾补肺，并能渗湿利水，为臣药。陈皮益气健脾，化痰燥湿，姜半夏燥湿化痰，清痞消结，莪术消积止痛，桔梗宣肺利咽，饴糖补脾益气，润肺止咳，为佐药。甘草为全方使药，主要起到调和药性的作用，并发挥清热解毒的效果。全方合用，共奏扶正固本、利肺渗湿、健脾化痰的功效。本研究结果显示，治疗后2组各项中医证候评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后显著低于对照组(P<0.05)。

CD4+与人体细胞免疫功能密切相关，免疫功能低者外周血CD4+水平明显下降。而晚期非小细胞肺癌受到多重免疫抑制，免疫抑制状态对CD4+的增殖、分化具有抑制作用[16]。CD8+可通过相关细胞因子为媒介在免疫反应调节中发挥负向调节作用，其对CD4+、B 细胞具有抑制作用，可抑制机体细胞免疫功能，因此非小细胞肺癌患者血清CD8+水平明显升高[17]。又因为本研究采用的紫杉醇联合卡铂化疗会对机体造成不同程度的免疫抑制，因此也可降低CD4+水平。现代药理研究表明，黄芪具有调节人体细胞免疫功能的作用[18]；茯苓能调节机体细胞因子的释放，提高细胞免疫功能[19]；红景天能改善机体细胞免疫及体液免疫功能[20]。本研究结果显示，治疗后2组CD4+、CD4+/CD8+均高于本组治疗前(P<0.05)，CD8+低于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组改善均优于对照组(P<0.05)，提示利肺健脾汤能够提升晚期非小细胞肺癌患者的免疫功能。

CA125是癌症患者的特异性血清标志物，在肺癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤患者血清中处于高表达，可作为非小细胞肺癌诊断及预后评价的重要指标；CEA 是较为常用的肿瘤标志物，其参与了恶性肿瘤的发生、发展与转移；CYFRA21-1是细胞的Ⅰ类角蛋白，广泛分布于层状及鳞状上皮细胞，在恶性肿瘤患者体内能刺激蛋白酶降解正常细胞，使细胞角质蛋白大量进入外周循环[21]。现代药理研究表明，黄芪提取物黄芪多糖能抑制肿瘤细胞的生长，具有促进肿瘤细胞凋亡的作用[22]；红景天提取物红景天苷能干扰恶性肿瘤细胞DNA合成，诱导肿瘤细胞凋亡[23]。本研究结果显示，治疗后2组血清CA125、CEA、CYFRA21-1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后显著低于对照组(P<0.05)，提示利肺健脾汤能够起到一定的抗肿瘤作用。但对2组进行实体瘤评价时发现，治疗组实体瘤总有效率虽略高于对照组，但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，考虑与本研究纳入病例较少有关。另外，本研究均为晚期患者，肿瘤体积较大，中药治疗短期内未表现出治疗效果上的统计学差异。

综上所述，利肺健脾汤联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌肺脾气虚证能够改善患者中医证候，提高免疫功能，降低肿瘤标志物水平，起到一定的辅助抗癌效果，但对化疗效果尚未形成显著影响。