超说明书用药的医学伦理分析*——以眼科为例

何继武 段 鹏 叶 琳 樊伍峰 李素伟 程海军 张 敏

超说明书用药也称“药品说明书外用法”或“药品未注册用法”，是指临床实际对药品的用法不在其具有法律效力的说明书之内，包括给药途径、用药剂量、适应人群、适应证等与其药品说明书不同。有文献表明，超说明书用药现象在国内外临床医疗实践工作中均普遍存在[1]。美国一项研究显示，约21%的医嘱为超说明书用药，然而超过70%的超说明书用药缺乏科学的证据支持[2]。尽管国内有《药品未注册用药专家共识》《医疗机构超药品说明书管理专家共识》，也提出了超说明书用药的一些原则，但目前我国超说明书用药的法律规定还有空白、部门有效监管也不够、临床试验广泛开展及医患矛盾突出的现状，对超说明书用药时的患者健康和安全保障、医疗伦理等仍存在潜在的风险。本文从医学伦理角度对超说明书用药的医患权益保护进行探讨。

1 资料与方法

1.1 资料收集

以眼科常见超说明书使用的药品为关键词，收集2015年1月1日～2019年12月31日笔者所在医院眼科住院患者病例资料及医院处方点评、超说明书备案申请、临时用药申请表等,筛选并收集眼科超说明书用药资料；从医学伦理角度分析超说明书用药的原因、存在的风险。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 超说明书用药标准及合理性的判断

判断超说明书用药的标准，主要是药品的眼科用法与其附带说明书的用法、用量、适应证存在不同处，或对儿童、孕妇用药的说明书暂无数据或不明确，或表明遵医嘱或询问医师，或自制用药。合理性的判断以权威或循证医学证据支持的文献、专家共识、国内外指南、抗菌药物临床应用指导原则、临床路径以及人民卫生出版社教科书为依据。

1.2.2 研究方法和统计学分析方法

采用横断面研究，分类记录医生对超说明书用药的情况，对知情同意告知、药事委员会意见、用药评估与超说明书用药类型等数据，从医学伦理角度分析超说明书用药的原因、存在的风险。采用回顾性分析法，利用Excel进行数据处理；处理后数据输入SPSS 19.0软件包进行统计学分析。

2 研究结果

2.1 超说明书用药分类

笔者所在医院眼科共有 30个药品品种(31项)超说明书用药,包括17项超途径用药(54.85%)、6项超适应证用药(19.35%)、6项超人群用药(19.35%)和2项超给药剂量用药(6.45%)。超说明书用药以超途径用药为主。

2.2 眼科超说明书用药的评价

笔者所在医院眼科31项超说明书用药从目前指南用法、专家共识、《超药品说明书用药参考》看均有依据, 包括自体血清滴眼[3]和碘伏结膜囊使用[4-5]；本组超说明书用药数据周期内的医院的医疗纠纷数据统计也未有眼科超说明书用药相关争议[6]，眼科超说明书用药存在合理性，见表1。

3 分析讨论

3.1 相关法律法规及医学伦理原则对临床用药要求

《药品管理法》《抗菌药物临床使用管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《处方管理办法》以及2022年3月1日将施行的《医师法》，都对临床用药有明确要求。如要求医师应当及时向患者具体说明医疗风险、替代医疗方案等情况，并取得其明确同意；要求医师开展药物、医疗器械临床试验和其他医学临床研究应当遵守医学伦理规范；要求医师应当使用依法批准或者备案的药品、消毒药剂、医疗器械；要求医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。《医师法》也明确在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗；这是第一部首次明确说明书外用药的法律，既考验和保护医务人员的职业道德伦理，也维护患者应有的现实需求。

表1 眼科常见超说明书用药分析

3.2 超说明书用药的原因及伦理分析

3.2.1 超说明书用药的原因

本组数据从分类看，第一，缺乏某些适宜的眼科制剂和品种。如眼部真菌感染眼外用药少，临床治疗多采用伏立康唑[7]、氟康唑、两性霉素B滴眼或前房注射[8]等；又如青光眼术后的抗增殖和抗瘢痕治疗，使用注射用尿激酶、注射用丝裂霉素、氟脲嘧啶注射液等药物；再如眼肌痉挛治疗使用A型肉毒毒素[9]。第二，儿童等特殊人群的眼科用药说明不完整，导致临床实践缺乏指导。徐姗姗等[10]的研究显示，眼科常用的73种眼用制剂说明书中只有9种说明可以安全或在医师指导下用于儿童，其他往往表述为“尚未建立安全性和有效性”“尚缺乏研究资料”“尚不明确”或未提及儿童用药，或有年龄限制或儿童慎用。第三，眼球结构特殊性，前房内或玻璃体腔内用药较全身用药有效。如数据中用去甲万古霉素、地塞米松、利多卡因、肾上腺素、曲安奈德注射液在前房内或玻璃体腔注射等。第四，新药审批或药品说明书更新滞后或脱节于临床。细菌培养以及药敏试验因需要时间而通常滞后于临床用药,也有抗菌眼药水或眼药膏明确说明用于其敏感细菌所致感染，而对其他感染未提及；对临床应用效果已证实的药，其说明书的更新和调整需要较多的审批，如雷珠单抗玻璃体腔注射治疗[11]等已有明确的循证药学证据和指南，推荐的眼科用药说明书上无此用法。第五，医疗机构管理欠缺及舆论误导。医疗机构药事管理缺陷、基层医院品规限制、医务人员认知也可导致超说明书用药。临床医生对于不同眼科用药的适应证、禁忌证、用法用量、规格、药物作用机理等缺乏认识，药师未能掌握眼科药物的规范使用及审查处方不严，部分患者受到广告影响、商业利益驱使误导超说明书用药[12]。

3.2.2 超说明书用药的伦理风险

《医师法》明确说明，在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。此为规避超说明书用药的伦理风险提供了法律依据。

首先，医师取得患者明确知情同意后，可以使用新的方法和药物。在涉及人类受试者的医学研究伦理原则中，提出有效的干预措施不存在或已知的干预措施无效，医师意见得到患者的知情同意后，可以使用尚未被证明有效的干预措施。当然有几个前提：一是有效的干预措施不存在或已知的干预措施无效；二是得到患者的知情同意；三是有依据判断使用新的方法或干预措施有希望挽救生命、重获健康或减少痛苦。超说明书用药要有利于维护医患双方的合法权益，如满足有效措施用尽、知情同意、患者受益，也是符合伦理要求的。

其次，明确用药的合理性。《医师法》规定，在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，有循证医学证据的药品用法可实施治疗。因此，临床超说明书用药必须基于充分的循证基础，如权威或循证医学证据支持的文献、专家共识、国内外指南、抗菌药物临床应用指导原则、临床路径以及人民卫生出版社教科书等；同时，经过专家讨论、医疗机构审批通过后，方认可超说明书用药的合理性。如阿托品滴眼液不同浓度并发症不同，效果也不一样，其合理性就要辩证看待[13]。其实，国内多家药学会、中国药学会科技开发中心、北京协和医院等出具了《超药品说明书用药目录》[14]《药品未注册用药专家共识》《医疗机构超药品说明书管理专家共识》，都为规范临床超说明书用药、规范临床用药行为，提供了学术支持。

4 眼科超说明书用药的医学伦理建议

4.1 提高伦理认知，规避眼科超说明书用药风险

首先，提高对眼科超说明书用药的认知。超说明书用药不仅是涉及患者、临床医师和医疗机构的医学问题认知，更是一种社会问题认知[15]。落实有效措施用尽、患者知情同意的超说明书用药伦理要求，与医师对其超说明书用药认知有着直接的关系；医疗机构认知上，应加强对医师的合理用药教育和对超说明书用药管理，规避因利益驱使、专业技术能力及管理缺陷导致的眼科超说明书用药行为，使超说明书用药科学、合理、规范地发展，履行医疗机构合理用药的社会责任；避免超说明书用药引发药源性损害的社会矛盾风险[16]。

4.2 把握知情同意，充分体现患者自主选择

医疗行为既体现医务人员的职业道德素质，也反映对患者应有的尊重、有利、不伤害、公正的伦理保护。医学研究伦理也认为有效的干预措施不存在或已知的干预措施无效，才可以使用尚未被临床试验证明有效的诊疗行为；《医师法》更是明确表示医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。落实眼科超说明书用药知情同意告知，也就是落实法律规范和伦理法则，因此超说明书用药需落实知情同意告知[17]、正确引导患者的决定[18]、尊重患者的自主选择[19]，充分体现伦理不伤害法则。

4.3 关注诊疗用药风险，强化医疗机构临床用药管理

《药品管理法》第七十二条规定，医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。对患者无依据的治疗及用药是有风险的，对此引发的不利后果医疗机构及其人员将承担责任。因此，医师因临床需要开具超说明书用药时，应有权威性数据证据；同时，按照所在机构管理规定填写超说明书用药申请、在药事管理委员会临床药师讨论认可、准许后到相关管理部门备案，临床上开具处方或医嘱前落实患者知情同意[20]，方可防范可能出现的医疗纠纷和用药风险。如青光眼术后超说明书用药的抗增殖结膜下用药导致浅前房[21]或结膜坏死风险、玻璃体腔内注射曲安奈德治疗黄斑水肿可引起眼压升高风险[22]在眼科临床都是常见的。超说明书用药应该尊重治疗和用药有利原则，否则严重的并发症将引来医疗纠纷风险。当然，公正、实事求是面对医患纠纷也是对医患有利的伦理选择。

4.4 规范医疗服务与行为，促进医疗行业健康发展

《医师法》明确规定，医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。超说明书用药源于循证医学、专家共识、文献，并没有规范的药物临床试验，不同的群体可能有不同的风险,具有获益或受损的不确定性。患方希望就此治愈疾病、健康生活,也害怕不良事件所带来的生命安全威胁；医方希望得到患者和同行的一致认可，也可能需要面对医疗纠纷和道德的双重打击。因此，规范医疗服务与行为很重要。医疗机构层面的药事管理委员会要及时收集各种可参考的专家共识或相关专著等循证医学证据，保证超说明书用药的合理性，要对本机构内超说明书用药采取审批准入、规范患者签署知情同意后的临床使用、对可能出现的不良反应定期评估、对医生告知患者可能出现的风险防控、对超说明书用药存在的必要性和合理性定期评价；从国家社会层面讲，特别对于临床试验较难、人群特殊的具有共性的超说明书用药应建议国家药品监督管理部门或相关企业开展临床试验及时更新说明书内容。

5 结语

总之,超说明书用药没有绝对的对错,应该正确认识。眼科超说明书用药更是有其存在的必要性和合理性。现行法制下，除规范进行药物临床试验外[23]，医患双方都承担超说明书用药的风险，超说明书用药的科学性和合法性没有法律直接依据[24]。国内外专家对超说明书用药的研究撰文众多、领域广阔,涉及政策法规、临床应用与试验[1]，但都抵不上药品说明书的安全性、有效性。因此，要积极推动立法和相关制度建设，既促进用药的创新发展，也保障超说明书用药合理、合法[25]；在法律法规范围内积极完善医疗机构超说明书用药管理制度,规范临床超说明书用药行为,规避医患用药风险；履行医患知情伦理责任，做到依法办事、合法维权，共同维系医患和谐发展。