血管性痴呆患者血清sFas、sFasL水平与病情程度相关性及对预后的预测价值

张晓红，祖明立，杜双霞，苑艳尊，张盼，李西园，刘倩

1保定市第二中心医院神经内科，河北涿州072750；2保定市第二医院内镜诊疗科；3保定市第二中心医院老年病科；4保定市第二中心医院重症医学科；5保定市第二中心医院中医科

血管性痴呆(VD)是临床常见老年痴呆性疾病，我国VD发病率为1.1%～3.0%[5]。研究指出，VD是目前惟一可防治的痴呆类型，早期发现并实施合理有效的治疗，可避免病情进展至不可逆的晚期阶段[1]，对改善患者预后具有重要意义。VD的病因假说有多种，较为明确的诱因是脑血管意外，造成脑组织低氧、低灌注现象，长期处于此病理状态导致脑神经细胞变性坏死，最终发展为VD[2]。研究证实，神经细胞凋亡能够促进脑梗死的发生发展，血清可溶性凋亡相关因子(sFas)、可溶性凋亡相关因子配体(sFasL)等表达会出现明显升高表现[3]。另有报道指出，在多种神经系统疾病中存在细胞凋亡异常，sFas/sFasL配体系统在介导细胞凋亡过程中发挥信号传递作用[4]。本研究对VD患者血清sFas、sFasL与病情程度的相关性进行分析，并探讨其对预后的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2019年1月～2020年12月收治的76例VD患者。纳入标准：经实验室检查、神经心理学检查及脑部MRI、CT等确诊为VD；临床表现为典型智力减退、反应迟钝、记忆或其他认知功能进行性损害。排除标准：因氰化物中毒、一氧化碳中毒、颅脑创伤、窒息、呼吸衰竭等原因所致痴呆；合并血液系统相关疾病，如贫血、血友病；合并急性损伤或急慢性炎症；合并其他脑血管疾病或脏器功能不全；自身免疫性疾病；伴有严重复合伤或联合伤；良恶性肿瘤；意识障碍；曾服用抗精神病药物。

1.2 血清sFas、sFasL水平检测 入院后次日采集患者空腹外周静脉血2 mL，置入肝素抗凝管中，使用低温离心机，室温下3 000～3 500 r/min离心10 min(离心半径8 cm)，取上清液，-20 ℃保存。采用酶联免疫吸附法检测血清sFas、sFasL水平，并计算sFas/sFasL的比值。

1.3 痴呆程度评估 入院后次日采用简易智能状态量表(MMSE)评定患者的痴呆程度，针对无法独立完成量表调查患者或文盲患者，由医师采用统一口述方式，对量表相关内容口述表达，患者做出回答后由医师在量表相应位置代为填写。MMSE量表内容主要包括语言表达、图形描画、语言理解、语言即刻记忆、阅读理解、语言复述、短程记忆、物体命名、注意和计算、时间定向与地点定向。总分24分，<10分为重度，10～19分为中度，20～24分为轻度。

1.4 神经功能缺损程度评估 入院后次日采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者的神经功能缺损程度，总分范围0～42分，21～42分为重度，5～20分为中度，2～4分为轻度，0～1分为正常。

1.5 治疗方法与预后评估 所有患者给予促脑细胞代谢药物、神经功能调节剂、脑血管扩张剂等药物治疗，对合并糖尿病、高脂血症、高血压者分别给予控制血糖、降脂、降压等对症治疗。治疗3个月后，采用日常生活能力(ADL)量表评估患者预后，总分0～100分，分数越高表示预后越好，61～99分为Ⅰ级，41～60分为Ⅱ级，0～40分为Ⅲ级。

2 结果

2.1 不同痴呆程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比较 76例患者中，痴呆轻度26例，中度26例，重度24例。重度痴呆患者血清sFas、sFasL水平高于中度、轻度患者，中度患者高于轻度患者，sFas/sFasL水平重度患者低于中度、轻度患者，中度患者低于轻度患者(P均<0.05)。见表1。

表1 不同痴呆程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比较

2.2 不同神经功能缺损程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比较 76例患者中，神经功能缺损轻度28例，中度30例，重度18例。重度神经功能缺损患者血清sFas、sFasL水平高于中度、轻度患者，中度患者高于轻度神患者；sFas/sFasL水平重度患者低于中度、轻度患者，中度患者低于轻度患者(P均<0.05)。见表2。

表2 不同神经功能缺损程度患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比较

2.3 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL与MMSE、NIHSS评分的相关性 血清sFas、sFasL与MMSE评分呈负相关(r分别为-0.768、-0.860，P均<0.05)，与NIHSS评分呈正相关(r分别为0.653、0.723，P均<0.05)；sFas/sFasL与MMSE评分呈正相关(r=0.685，P<0.05)，与NIHSS评分呈负相关(r=-0.625，P<0.05)。

2.4 不同预后分级患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比较 76例患者中，预后Ⅰ级26例、Ⅱ级34例、Ⅲ级16例。Ⅲ级患者血清sFas、sFasL高于Ⅰ级和Ⅱ级患者，sFas/sFasL低于Ⅰ级和Ⅱ级患者(P均<0.05)；Ⅱ级患者血清sFas、sFasL高于Ⅰ级患者，sFas/sFasL低于Ⅰ级患者(P均<0.05)。见表3。

表3 不同预后分级患者血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比较

2.5 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL对VD预后的影响 预后Ⅰ级26例，男14例、女12例，年龄(66.58±4.78)岁，BMI(23.67±2.05)kg/m2，脑出血7例、缺血性脑卒中19例；Ⅱ级34例，男19例、女15例，年龄(67.10±5.05)岁，BMI(23.91±1.86)kg/m2，脑出血9例、缺血性脑卒中25例；Ⅲ级16例，男8例、女8例，年龄(67.62±5.69)岁，BMI(24.13±2.14)kg/m2，脑出血5例、缺血性脑卒中11例；不同预后分级患者的年龄、性别、BMI、基础疾病比较差异无统计学意义(P均>0.05)。不同预后分级患者的痴呆程度、神经功能缺损程度、治疗方案、治疗依从性比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表4。运用多元线性回归分析，将痴呆程度、神经功能缺损程度、治疗方案、治疗依从性因素控制后，结果显示血清sFas、sFasL、sFas/sFasL是VD预后的影响因素(P均<0.01)。见表5。

表4 不同预后分级患者的临床资料比较[例(%)]

表5 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL对VD预后的影响

2.6 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL对VD患者Ⅲ级预后的预测价值 根据三组血清sFas、sFasL、sFas/sFasL绘制ROC曲线，结果显示，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL联合预测VD患者Ⅲ级预后的AUC最大，为0.876，预测敏感度、特异度分别为81.25%、86.67%。见表6。

表6 血清sFas、sFasL、sFas/sFasL对VD患者Ⅲ级预后的预测价值

3 讨论

VD好发于中老年群体，一旦确诊，尚无根治办法，只能停留在延缓、改善认知功能症状层面。因此，早期诊断及准确判断VD痴呆程度、神经功能缺损程度，对缓解病情、制定优化治疗措施显得极为重要。研究显示，细胞凋亡在VD发生发展中发挥重要作用，Fas系统作为凋亡诱导阶段关键因素，在脑损害发生、发展及预后判断方面均有重要意义[6-7]。Fas系统是细胞凋亡调控信号途径重要部分，也是机体维持自身稳定的一条重要调控途径，sFas和sFasL分别是Fas和Fas配体的可溶形式，同免疫性疾病、肿瘤、心血管疾病发病机制及预后均密切相关[8-9]。此外，国内外多项研究发现，VD患者的细胞凋亡致病机制中可能有sFas/sFasL的参与[10-12]。

卢新翠等[13]研究指出，Fas、FasL的结合是凋亡诱导阶段的关键步骤，sFas、sFasL表达及与sFas/sFasL可作为判断凋亡及细胞凋亡程度指标。因脑神经凋亡状态同VD患者认知功能障碍发生具有直接联系，故血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可间接反映VD患者病情严重程度及临床治疗效果。NI等[14]研究慢性脑缺血后神经细胞损害机制，发现海马及其他脑区内存在神经细胞凋亡，其数量与大鼠认知功能障碍相关。VD患者增龄过程中，机体细胞凋亡进程加速，进而引起体内促凋亡相关因子表达升高[15]。本研究结果显示，不同痴呆程度患者的血清sFas、sFasL、sFas/sFasL比较，sFas、sFasL随痴呆程度增加而升高，sFas/sFasL随痴呆程度增加而降低。由此可见，血清sFas、sFasL水平变化一方面反映组织细胞sFas、sFasL表达增加;另一方面可证实VD患者病理过程中细胞凋亡现象存在，VD患者随着痴呆程度加重，sFas/sFasL平衡发生失调，sFas抗凋亡保护作用明显不足，促进脑细胞凋亡。进一步分析发现，血清sFas、sFasL与MMSE评分呈负相关，与NIHSS评分呈正相关；sFas/sFasL与MMSE评分呈正相关，与NIHSS评分呈负相关；表明检测血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可作为判断VD患者病情程度可靠的实验室指标。

VD主要因脑组织血管病变引起血供障碍及病理损伤，致使脑生理功能逐渐发生不同程度衰退，发生程度不一的神经功能缺损[16]。赵英敏[17]研究指出，脑梗死患者早期处于急性缺血缺氧状态，通过刺激Fas抗原表达上调，可促进神经细胞凋亡，进而诱导促凋亡因子sFasL表达上调，同时抗凋亡因子sFas表达随之逐步上调。血清sFas、sFasL表达水平可准确反映机体脑神经细胞的凋亡状态，机体对细胞凋亡的主动调控有一定限度，sFas/sFasL过度表达促进凋亡大范围发生，提示sFas、sFasL在VD患者神经功能缺损发生、发展中可能有推进作用[18]。本研究结果显示，血清sFas、sFasL水平随神经功能缺损程度加重呈逐渐升高趋势，sFas/sFasL呈逐渐下降趋势，且均与NIHSS评分密切相关，可见血清sFas、sFasL、sFas/sFasL可作为判断VD患者神经功能缺损程度的重要指标。

本研究结果显示，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL是VD患者预后的影响因素。进一步绘制ROC曲线发现，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL联合预测VD患者Ⅲ级预后的AUC为0.876，预测敏感度、特异度分别为81.25%、86.67%，提示血清sFas、sFasL、sFas/sFasL联合检测可作为临床预测VD患者预后的辅助手段。但目前对凋亡基因调控的认识仅仅是开始，随着研究深入将逐步可能利用基因转移及调控技术，人为控制其发生，因凋亡为神经细胞主要死亡形式，故抑制神经细胞凋亡可为VD治疗提供新思路。

综上所述，血清sFas、sFasL、sFas/sFasL与VD患者病情程度密切相关，是VD预后的影响因素，三者联合检测对VD患者预后具有良好预测价值，可为VD患者诊疗、评估疾病预后提供指导。