癃闭舒胶囊致肝损害1例

戚留英， 徐梦凤

(上海市松江区中心医院药剂科，上海 201600)

1 病例资料

患者，男性，74岁，因“纳差8周,小便赤黄8周，加重3周”于2021年4月15日来院就诊。急诊生化报告显示，丙氨酸氨基转移酶(ALT)553.6 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)464.7 U/L，碱性磷酸酶(ALP)139 U/L，总胆红素(TBIL)174.3 μmol/L，直接胆红素(DBIL)150.3 μmol/L；腹部 CT 平扫显示，胰腺尾部小囊性灶、肝脏及两肾多发囊性灶、十二指肠降部憩室，拟“肝功能不全”收入消化外科。患者既往有前列腺炎，长期口服坦索罗辛缓释胶囊0.2 mg(每天1次)、前列癃闭通胶囊0.12 g(每天3次)，2020年12月15日因前列癃闭通胶囊断货，改用癃闭舒胶囊0.9 g(每天2次，石家庄科迪药业有限公司，批号J2012051)，2020年12月至2021年2月间断服用灵芝孢子粉。

入院查体显示，患者体温36.8 ℃，脉搏81次/min，呼吸20次/min，血压136 mmHg/82 mmHg，皮肤色泽偏黄，结膜无充血，巩膜黄染，未见紫癜、蜘蛛痣；全腹平坦，双侧对称，可见陈旧性手术疤痕，未见腹壁浅静脉曲张，未见肠型及蠕动波；腹软，全腹无明显压痛，无反跳痛，murphy征阴性，全腹未扪及肿块，肝脾未触及；肝浊音上界右锁骨中线第五肋间，肝区无叩击痛，无移动性浊音；肠鸣音3次/min，胃区无振水声；双侧腹股沟区未扪及明显肿物。患者肝炎病毒血清学检测均为阴性，自生免疫报告提示抗核抗体均为阴性，故不考虑病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。

4月16日，给予患者丁二磺酸腺蛋氨酸注射剂0.5 g，加到250 mL5%葡萄糖注射液中静脉滴注，每天1次；多烯磷脂酰胆碱注射剂930 mg，加到100 mL5%葡萄糖注射液中静脉滴注，每天2次；合并口服坦索罗辛缓释胶囊、癃闭舒胶囊。4月19日，肝科会诊，考虑可能是由灵芝孢子粉引起的药物性肝损害，改用熊去氧胆酸胶囊250 mg(每天3次)。4月22日，转入消化内科，临床药师见患者保肝治疗5 d后肝酶指标下降不明显，查阅相关资料结合患者用药史及服用保健品史，判断可能是癃闭舒胶囊引起的药物性肝损害，建议暂停服用可疑药物，临床采纳意见，并停用多烯磷脂酰胆碱注射剂，改用注射用谷胱甘肽1.8 g，加到250 mL5%葡萄糖注射液中静脉滴注，每天1次，治疗期间多次复查肝酶指标，发现停药后相关指标逐渐下降，具体见表1。5月4日，复查肝功能，发现患者肝酶指标趋于正常，予以出院，并给予熊去氧胆酸胶囊250 mg(每天1次)、甘草酸二胺肠溶胶囊150 mg(每天3次)。5月17日，患者门诊随访，复查肝酶指标正常。

表1 患者肝功能指标变化

2 讨论

患者口服癃闭舒胶囊约4个月后就诊，发现肝损害，与用药有合理的时间关联性。其既往服用盐酸坦索罗辛多年，未见肝功能异常，2020年12月起间断服用灵芝孢子粉，后因发现食欲不佳、小便赤黄，于2月中下旬自行停服，检索文献未见相关不良反应报道，故暂不考虑肝损害由坦索罗辛、灵芝孢子粉引起，实验室检查及影像学检查基本排除它与患者原有疾病有关。根据《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐的RUCUM量表，可知该患者肝损害与癃闭舒胶囊关联性的评价为8分，由其引起药物性肝损害的关联性评价为“很可能”，严重程度为3级(重度肝损伤)，肝细胞损伤型。

癃闭舒胶囊由补骨脂、益母草、金钱草、海金沙、琥珀、山慈菇组成，主要用于治疗肾气不足、湿热瘀阻所致的癃闭。2020年10月，国家药监局发布了《国家药监局关于修订癃闭舒制剂说明书的公告》(2020年第119号)，对癃闭舒制剂增加了“肝生化异常”等不良反应，同时检索到5篇关于该药物致肝损害的文献报道[2-6]，结合患者用药史与发病时间关系，以及各组方成分、制剂等相关信息，认为其肝损害是由本药所引起的。

江华[2-5]等认为，癃闭舒胶囊造成肝损害的原因可能是山慈姑基源混淆所致。基源鉴定是中药标准的基础，药品生产企业在GMP实施过程中，需严格按照《中国药典》[7]和质量标准[8]进行质量控制，而且近年来药品生产企业陆续开展中药材信息化追溯体系的构建[9]，从源头保证其质量，故认为发生基源混淆可能性不大。近年来，补骨脂引起的肝损害屡见报道[10-15]，毕亚男[16]等发现，补骨脂水提物可通过影响胆汁酸转运体来导致胆汁酸失衡，产生胆汁淤积性肝损伤；王海征等[17]报道，补骨脂及其制剂所致肝损害以肝细胞损伤为主，临床主要表现为皮肤巩膜黄染、食欲减弱、尿黄、乏力等，同时伴有ALT、TBil、DBil等生化指标升高。本例患者肝损害症状与上述文献相似，故认为癃闭舒胶囊导致肝损害的主要原因可能是由补骨脂引起的。

由此提示，临床医生在处方中开具癃闭舒胶囊前，应详细了解患者疾病史、用药史，避免同时使用其他易肝损药品，并且用药过程中应定期检查肝功能，嘱患者若出现尿色深黄、食欲减弱等症状时，应立即停药及时就诊。另外，药学部门应开展中药药物警戒制度[18]，将含肝肾毒性成分的中成药纳入数据库，利用信息手段对其存在的用药风险进行警示，从而在一定程度上减少肝肾损伤风险。