活血益智方联合康复训练治疗血管性痴呆的临床研究

肖志娟，陈兰英，赵 鹏，唐进松，王振苗，刘敏肖

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是由于多种脑血管病变引发的脑供血不足，脑组织缺血缺氧损伤导致的一系列严重认知功能障碍综合征[1]，具体表现为记忆力、注意力、执行能力和言语功能受损等症状，同时还可能伴随着各种精神行为及心理的异常表现，严重影响病人的日常生活质量[2]。血管性痴呆多见于65岁以上老年群体，是继阿尔茨海默病之后常见的痴呆病症，且随着近年来人口老龄化的不断加重，该病的发病率呈现逐年上升的趋势[3]。《2018世界阿尔茨海默病年度报告》[4]指出：目前全球约有5 000万例痴呆病人，预计到2050年患病人数将增加至1.52亿例，而血管性痴呆病人占15%～20%。

血管性痴呆是目前唯一公认的能够进行防治的痴呆类型，对于该病要给予足够的重视和积极的治疗，同时对合并的脑血管病进行综合治疗，对相关的高血压、高血脂等危险因素给予有效控制，对于延缓血管性痴呆病情发展，提高病人生活质量，有着重要的意义。单纯应用多奈哌齐、吡拉西坦等西药用于血管性痴呆的治疗往往远期疗效欠佳，且具有服药周期长和不良反应多的弊端。中医药因其辨证论治的基本原则和多通路、多靶点的治疗特点，在临床血管性痴呆病人的治疗中已体现出明显的优势[5]。本研究在常规治疗基础上给予活血益智方联合康复训练治疗血管性痴呆，观察其临床疗效，并分析其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年8月—2020年8月在我院治疗的100例血管性痴呆病人，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。两组病人性别、年龄、病程、体重、文化程度等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合中华医学会神经病学分会《血管性痴呆诊断标准草案》[6]中血管性痴呆的相关诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中痴呆的相关标准，主症：认知能力减退、记忆衰弱、反应迟钝、言语障碍、性情孤僻、自私顽固等；次症：头痛眩晕、肢体麻木、倦怠乏力、神情呆滞、迟钝懒言、智力减退、言语颠倒、舌质黯淡、舌苔白腻、脉弦涩等。符合以上主症，并具备次症中的任意2项，即可诊断为血管性痴呆，并辨证为气滞血瘀、痰浊阻窍证[8]。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医、中医血管性痴呆的诊断标准；②年龄45～85岁，男女不限；③临床痴呆评定量表(CDR)评分为1～2分，即轻度、中度痴呆；④长谷川痴呆量表(HDS)评分为 10～24 分；⑤简易精神状态评价量表(MMSE)评分10～23分；⑥脑血管病发病后 3～6个月内出现痴呆，或脑血管病发病时间不明确，但CT或磁共振成像(MRI)检查可见多发性低密度灶或梗死灶；⑦病人及家属签署知情同意书。

1.4 排除、脱落标准 ①脑血管发病之前已患有痴呆病人；②血管性痴呆伴有脑出血、蛛网膜下隙出血、脑外伤、癫痫、帕金森病或脑肿瘤等病人；③血管性痴呆合并重度精神障碍、意识障碍、失语症等病人；④血管性痴呆合并严重心、肝、肾功能损伤及内分泌系统、血液系统、免疫缺陷性疾病等病人；⑤对本研究用药及治疗方式过敏或不耐受者；⑥近1个月内接受过其他相关治疗，可能对治疗结果有干扰者；⑦未按医嘱进行治疗，无法准确判定药物疗效者；⑧中途自行退出研究，临床资料不完全者。

1.5 治疗方法 两组病人均根据病情给予常规的抗血小板聚集、控制血压、降血脂、降糖、营养神经、抗心力衰竭、抗感染及快速抑制心房颤动等药物治疗，同时低脂、低盐、高蛋白及禁烟酒等。

1.5.1 对照组 给予盐酸多奈哌齐片(商品名：思博海，重庆植恩药业有限公司生产，国药准字H20010723)口服，初始剂量每次5 mg，每日1次，睡前服用，维持该治疗剂量1个月后，根据病人治疗情况增加至每次10 mg，每日1次，连续给药3个月，最大剂量不超过10 mg/d。

1.5.2 观察组 在对照组基础上给予活血益智方联合康复训练治疗，活血益智方组方：西洋参10 g，酸枣仁20 g，甘草10 g，川芎10 g，益智仁10 g，天麻10 g，僵蚕6 g。水煎煮取汁约300 mL，早晚各温服1次。康复训练：包括记忆力、注意力、思维能力训练，言语功能训练，心理训练，定向力障碍训练及肢体运动功能训练等，根据病人病情针对性制定训练计划，设定每次训练时间为40～50 min，每日1次，连续训练5 d后休息2 d，并根据病人治疗情况适时调整训练计划。连续治疗3个月后观察疗效。

1.6 观察指标

1.6.1 痴呆程度评定 采用国际通用的HDS评分评价病人治疗前后的痴呆程度。

1.6.2 认知功能评价 采用MMSE评分评价病人治疗前后的认知功能，该量表总分为30分，<27分即认为存在认知功能障碍，21～26分为轻度痴呆，10～20分为中度痴呆，≤9分为重度痴呆。

1.6.3 中医证候积分评定 采用血管性痴呆中医辨证量表(SDSVD)评定病人治疗前后的中医症候积分，该量表总分为30分，7～14分为轻度痴呆，15～22分为中度痴呆，≥23分为重度痴呆。

1.6.4 日常生活活动能力评定 采用日常生活活动能力量表(ADL)评分评定病人治疗前后的生活活动能力，该量表满分为100分，61～99分为轻度依赖他人照护，41～60分为中度依赖他人照护，≤40分为重度依赖他人照护。

1.6.5 脑血流动力学检测 采用KJ-2V2M型经颅多普勒超声仪(TCD)检测病人大脑中动脉(MCA)的血流动力学参数，包括平均血流速度(Vm)、血管搏动指数(PI)和血管阻力指数(RI)。

1.6.6 实验室指标检测 分别于治疗前1 d和治疗后第2天晨起采集病人空腹静脉血各5 mL，送本院检验科处理后保存待测。在全部血样标本采集完毕后由同一检验人员进行批量检测，以减小批间误差。检测指标包括非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)、诱导型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，iNOS)和一氧化氮(nitric oxide，NO)，ADMA、iNOS、NO酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒均购自上海晶抗生物工程有限公司，检测方法严格按照试剂盒说明书操作。

1.7 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[7]和MMSE评分判定临床疗效。显效：临床症状基本控制，病人意识清楚，能够正常交流、活动，MMSE评分提升>20%；有效：临床症状可见部分改善，病人仍反应迟钝，但能够自理一些基本生活，MMSE评分提升12%～20%；无效：临床症状无改善或较治疗前加重，MMSE评分提升<12%。

1.8 不良反应监测 常规监测治疗期间不良反应的发生情况，包括血尿常规、肝肾功能、血压、心电图等，并记录不良事件发生情况。

2 结 果

2.1 两组治疗前后HDS、MMSE、SDSVD、ADL评分比较 治疗前，两组HDS、MMSE、SDSVD、ADL评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组HDS、MMSE、ADL评分较治疗前升高(P<0.05)，SDSVD评分较治疗前下降(P<0.05)；观察组治疗后HDS、MMSE、ADL评分高于对照组(P<0.05)，SDSVD评分低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组HDS、MMSE、SDSVD、ADL评分比较(±s) 单位：分

2.2 两组治疗前后脑血流动力学比较 治疗前，两组Vm、RI、PI值比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后，两组Vm较治疗前升高，RI、PI值较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后Vm明显高于对照组(P<0.05)，RI、PI值明显低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后脑血流动力学比较(±s)

2.3 两组治疗前后ADMA、iNOS、NO水平比较 治疗前，两组血浆ADMA、iNOS、NO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后，两组ADMA水平较治疗前明显降低(P<0.05)，iNOS、NO水平较治疗前明显升高(P<0.05)；观察组治疗后ADMA水平明显低于对照组(P<0.05)，iNOS、NO水平明显高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后ADMA、iNOS、NO水平比较(±s) 单位：μmol/L

2.4 两组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率为92.0%，明显高于对照组的78.0%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.5 两组治疗期间不良反应发生情况比较 治疗期间两组病人的血尿常规、肝肾功能等均未见明显异常。观察组出现恶心2例，呕吐1例，头晕 1 例，腹泻 1 例，乏力2例；对照组出现恶心2例，呕吐2例，头晕 1 例，腹泻1 例，失眠2例，乏力2例。观察组不良反应发生率为14.0%，对照组不良反应发生率为20.0%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

中医学将血管性痴呆归属于“痴呆”“呆病”范畴，《素问·调经论》云：“血并于下，气并于上，乱而善忘”。王清任《医林改错》中记载：“高年无记性者，脑髓渐空”及“凡有瘀血也令人善忘”。《辨证录》有言：“……痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清而成呆病矣”。《医方集解》曰：“人之精与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，上不能通于心，故迷惑善忘也”。《医学心悟》中记载：“肾主智，肾虚则智不足”。可见，历代医家多以肾虚、痰浊、瘀血为呆病之因[9]。因本病发于中风之后，故认为其与中风病亦有着相同的病因病机，中风病病变部位在脑，以风、火、痰、气、瘀为主要病理因素，多由脏腑功能失调，气机升降失常，肾精亏虚、阴阳失衡所致[10]。中风后瘀血内阻，脑脉不通，脑气不得与脏气相接，或痰郁久化火，扰动心神，则神明失用，性情烦乱，变化无常，发为痴呆[11]。可见，血管性痴呆的发生，不外乎“虚、痰、瘀”三者相互影响，互为病因，临床治疗以益精添髓、化痰开窍、活血化瘀等为主要治则。

活血益智方为我院治疗中风后认知障碍、血管性痴呆、老年痴呆等的临床经验方，本方由西洋参、酸枣仁、益智仁、川芎、天麻、僵蚕、甘草等7味药组成，方中以西洋参为君药，功效补中益气、养阴生津、安神益智；酸枣仁、益智仁合用为臣药，补肾益精、补脾养肝、宁心安神；川芎、天麻、僵蚕共用为佐药，活血化瘀、息风止痉、化痰开窍；以甘草为使药，补脾益气、和中缓急、调和诸药。因甘草味甘，能补能缓，而五脏六腑皆受气于脾，故甘草善调各脏腑之虚邪，甘草与酸枣仁、益智仁相伍为用，补中有泻，泻中有补，可相互促进，使养血补肝、温补脾肾、补气安神之力更强。该方以补为主，兼以活血、行气、化痰、开窍等诸法，共奏补气养阴、活血化瘀、安神定志之功效，临床用于血管性痴呆属气滞血瘀、痰浊阻窍等证疗效确切。康复训练是临床辅助治疗血管性痴呆的常规手段，包括认知、言语、运动功能训练，心理训练，定向力障碍训练等多重训练方式，临床可根据血管性痴呆病人病情制定个性化的训练方案，有效促进病人记忆力、注意力、行为能力等的恢复，提高病人的日常生活能力，是血管性痴呆病人较为可靠的治疗方式之一[12]。本研究以活血益智方联合康复训练治疗血管性痴呆病人，结果显示，观察组治疗后HDS、MMSE、ADL评分均明显高于对照组(P<0.05)，而SDSVD评分明显低于对照组(P<0.05)，提示活血益智方联合康复训练治疗血管性痴呆，能够明显改善病人的认知功能和痴呆程度，并提高病人的日常生活活动能力。血管性痴呆是由于脑血管病变导致的脑供血不足，脑组织缺血缺氧损伤引发的一系列认知功能障碍，在疾病发展过程中，由于脑组织缺血缺氧状态，脑细胞突触结构损坏，神经元代谢异常等的一系列改变，均可能引发脑血管痉挛，血流速度下降，进一步加剧脑组织缺血、缺氧情况，加重病人的认知功能损伤[13]。研究发现，因血管性痴呆病人脑部血液供应减少，大脑中动脉的血流速度可见明显下降，并始终处于低血流状态[14]。本研究结果显示，观察组治疗后Vm值明显高于对照组(P<0.05)，RI、PI值明显低于对照组(P<0.05)，提示活血益智方联合康复训练可增加病人脑血流量，改善脑血流动力学。

近年来，众多学者研究认为血管性痴呆可能与血管内皮功能相关，ADMA是由机体内血管内皮细胞合成和释放的一种氨基酸代谢产物，同时也被证实是脑血管疾病的一项重要危险因素[15]，血管性痴呆病人血浆ADMA 水平较正常人明显升高[16-17]。高浓度的ADMA可通过竞争性地抑制一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)及其同工酶iNOS活性，减少血管内皮细胞NO的合成[18]，而NO是血管内皮细胞中的一种重要活性物质，具有舒张血管、调节血压、抗氧化应激等生物活性[19]，当内皮细胞中NO合成障碍时，可引发血管内皮功能紊乱，加速动脉粥样硬化、高血压和脑卒中等疾病进程，促进血管性痴呆的发生、发展[17]。ADMA还被证实为一种脑血管张力调节因子，当其水平升高时可引起脑血管收缩、脑血流速度下降，进而影响脑神经代谢和认知功能障碍[20]。本研究结果显示，两组治疗后血浆ADMA水平较治疗前明显降低(P<0.05)，iNOS、NO水平较治疗前明显升高(P<0.05)；观察组治疗后ADMA水平明显高于对照组(P<0.05)，iNOS、NO水平明显低于对照组(P<0.05)。提示活血益智方联合康复训练可通过调控ADMA/iNOS/NO信号通路干预血管性痴呆的发生发展。

综上所述，活血益智方联合康复训练治疗血管性痴呆，能够明显改善病人痴呆症状和脑血流动力学指标，并提升病人生活活动能力，其作用机制可能与调控ADMA/iNOS/NO信号通路相关。