脑深部电刺激术对帕金森病病人脑神经功能、脑血管储备能力、神经电生理的影响

成宜舜，栾丽芹，李 奇，张克忠

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是以强直、运动迟缓、震颤、认知功能改变、步态姿势异常、抑郁等为主要表现的神经系统变性疾病，在我国65岁以上老年人中患病率为1.7%，目前尚缺乏特效疗法，是临床治疗难点之一[1]。经典PD病理学说认为，黑质多巴胺神经元缺失是造成PD运动迟缓等症状重要原因，故口服多巴胺类药物是治疗PD的常用方法，但长久服用可诱发运动症状波动、异动症，因此，临床期待可增强疗效、减少不良反应的新型疗法[2]。脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)是近年来神经外科发展较快的一种新技术，主要通过脑内特定靶点植入刺激电极进行高频电刺激，改变相应核团兴奋性，调节异常神经环路，以往研究已证实DBS可改善PD运动症状，但具体作用机制尚不清楚，且对脑神经功能的影响尚存在争议[3]。本研究选取180例PD病人，从脑神经功能、脑血管储备能力、神经电生理等方面分析DBS的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月—2019年2月南通大学附属南京江北人民医院收治的180例PD病人，随机分为观察组与对照组，各90例，两组性别、年龄、病程、体质指数、既往脑卒中史、饮酒史、吸烟史、Hoehn-Yahr分级、临床症状分型、合并疾病等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。本研究获得我院伦理委员会批准。

表1 两组临床资料比较

1.2 纳入标准 符合PD诊断标准[4]；对多巴胺治疗有效，但随病程推进，增加药物剂量仍无法有效控制症状者；病人或家属自愿签署知情同意书；无头颅占位性病变；无痴呆；Hoehn-Yahr分级≥Ⅱ级。

1.3 排除标准 合并严重焦虑症、抑郁症；有出血倾向；不能耐受麻醉者；未控制严重高血压；PD叠加综合征；合并严重心、肺、肾疾病，不能耐受手术者。

1.4 方法

1.4.1 对照组 予以药物治疗。左旋多巴(广东闰宝药业有限公司生产，国药准字H44023907)，起始剂量为每次250 mg，每日2～4次，餐后口服，后期每隔3～7 d增加1次剂量，增加量为每日125～750 mg，视病人耐受情况与疗效调整。每日最大量6 g，分4～6次服用。观察周期为3个月。

1.4.2 观察组 在对照组基础上加用DBS治疗。①仪器及设备：1.5 T核磁共振仪(德国Siemens)；CRW-FN立体定向头架与定向仪(德国Siemens)；Electrode Model 3389颅内植入电极(Medtronic DBS)；Activa Model 7428胸部植入脉冲发生器单通道或双通道(Medtronic DBS)。②手术方法：术前12 h停服PD药物，术前1 h局部麻醉状态下安装立体定向头架，实施磁共振成像(MRI)扫描，磁共振T2加权成像(T2W-MRI)1∶1比例以图像直接定位与坐标值定位方法，确定靶点坐标。靶点选取丘脑底核背外侧部，相对于立体定向头架坐标值分别于前联合-后联合(AC-PC)平面下2 mm与4 mm横断位、垂直于AC-PC中点后2 mm冠状位、正中轴位图像上计算，最终解剖定位坐标为计算的平均值。局部麻醉，经额部中线旁3 cm做头皮切口3 cm左右，冠状缝前钻颅，探查选取脑皮层穿刺点，立体定向仪根据预计算靶点坐标调校，连接头架基座与已确定坐标值的立体定向仪，穿刺针对准穿刺点，旋紧螺丝，再次比对坐标，双人校对，确认坐标正确后根据坐标值穿刺，停止穿刺标准为带针芯外套管送入靶点上方10 mm位置，取下针芯，植入电极至靶点位置，固定电极，测试，观察微毁损效应、刺激效果、副作用，电极另一端予以保护后埋于皮下，头皮切口临时全层缝合，复查MRI，完全显示丘脑底核、电极触点间相对位置，排除颅内出血，测量电极实际位置与目标位坐标，确保与原靶点偏差<2 mm，否则重新调整定向仪、穿刺、植入、测试。确认靶点正确，初步测试效果良好，全身麻醉，经右锁骨下皮下植入脉冲发生器，并以导线皮下连接脑内植入电极(一期植入)。若遇术中无法观察效果、全身麻醉前伴有言语障碍和嗜睡等异常、术中发现刺激效果不明确时，则考虑行二期手术植入脉冲发生器和连接皮下导线，将植入电极妥善固定于头皮下，接外接导线经皮下隧道从手术切口旁戳孔引出，固定，消毒，3～7 d后开启临时脉冲发生器，刺激4～14 d，待观察到明显效果后再植入脉冲发生器。③术后处理：术后麻醉期后可即刻恢复术前药物治疗，拆线后可出院，一般于术后4周左右开机，开机时电压由低至高逐渐上升，单极刺激，脉宽60 μs，频率160 Hz，逐一测试各触点，至病人出现最初轻微头晕、闪光感、持续对侧肢体麻木等，出现副作用的最低电压与最佳刺激电压予以记录，根据记录数据综合选取治疗电压最低、效果最明显、副作用电压最高触点作为最终刺激触点，设置恰当参数，开机后再根据病人具体情况调整参数，一般术后6个月内调整3～5次。观察周期为3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 日常生活能力、运动功能评定 分别于治疗前、治疗3个月后采用统一帕金森病评定量表(UPDRS)评定[5]，主要评定病人UPDRS第2部分(UPDRS Ⅱ)日常生活活动能力(条目5～条目17，0～4分评分)、第3部分运动能力(UPDRS Ⅲ，条目18～条目31，0～4分评分)运动能力，分值越高，对应功能越差。

1.5.2 脑神经认知损害程度评定 分别于治疗前、治疗3个月后采用简易智力状态检查量表(MMSE)评价，包含视空间、语言能力、延迟回忆、计算力、时刻记忆、地点定向力、时间定向力维度，分值越高，脑神经认知功能越佳，组内相关系数为0.99，可信度良好。

1.5.3 脑血管储备能力评价 采用经颅多普勒超声检测，仰卧位，病人平静呼吸5 min后，经颞窗放置2 MHz脉冲波探头，获得大脑中动脉(MCA)信号后，记录双侧MCA多普勒频谱，固定探头位置不变，嘱病人正常呼吸后屏气10～30 s，记录屏气末MCA多普勒频谱，两侧MCA各行一次屏气试验，两侧屏气试验时间间隔>10 min，测量收缩期峰值速度(Vs)、舒张期速度(Vd)，计算大脑中动脉平均血流速度(Vm)、屏气指数(BHI)，Vm=(Vs+2Vd)/3，BHI=[(屏气后Vm-屏气前Vm)/屏气前Vm×100]/屏气时间。

1.5.4 神经电生理检查 应用肌电诱发电位仪，于22～25 ℃、安静环境独立检查室内进行检查，均实施双侧上下肢运动神经末梢潜伏期、波幅及感觉神经传导速度、感觉神经末梢波幅检测，各检测数据取左右两侧神经平均值[6]。

1.5.5 不良反应发生情况 比较两组治疗前、治疗3个月后应用药物剂量变化及不良反应发生率。

2 结 果

2.1 两组治疗前后日常生活活动能力、运动能力比较 治疗前，两组UPDRSⅡ、UPDRSⅢ评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，两组UPDRSⅡ、UPDRSⅢ评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后日常生活活动能力、运动能力比较(±s) 单位：分

2.2 两组治疗前后MMSE评分比较 两组治疗前MMSE各维度评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗3个月后延迟回忆评分高于对照组(P<0.05)，两组治疗3个月后视空间、语言能力、计算力、时刻记忆、地点定向力、时间定向力评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后MMSE评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后脑血管储备能力比较 治疗前，两组Vm、BHI比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，观察组屏气后Vm、BHI高于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后脑血管储备能力比较(±s)

2.4 两组治疗前后神经电生理检查指标比较 治疗前，两组运动神经末梢潜伏期、波幅及感觉神经传导速度、感觉神经末梢波幅比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，两组运动神经末梢潜伏期较治疗前缩短，运动神经末梢波幅、感觉神经传导速度较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗3个月后运动神经末梢潜伏期短于对照组，运动神经末梢波幅、感觉神经传导速度高于对照组，胫神经、腓总神经感觉神经末梢波幅低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5、表6。

表5 两组运动神经末梢潜伏期、波幅比较(±s)

表6 两组感觉神经传导速度、感觉神经末梢波幅比较(±s)

2.5 两组左旋多巴药物剂量变化及不良反应发生率比较 两组左旋多巴初始药物剂量比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗3个月后药物剂量低于对照组(P<0.05)；观察组不良反应发生率(2.22%)低于对照组(11.11%)，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表7。

表7 两组左旋多巴药物剂量变化及不良反应发生率比较

3 讨 论

PD发病机制尚未完全明确，好发于中老年人群，随着老龄化进展，其发病人数急剧增加，调查显示，我国PD病人占世界PD病人的50%左右，且人均经济负担为7 679元/年，给社会带来沉重负担[7]。本研究结果显示，观察组治疗3个月后UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ评分低于对照组，与张学君等[8]报道相符，佐证了DBS可改善PD病人运动能力与日常生活活动能力。DBS通过立体定向方法进行准确定位，在脑内特定靶点植入刺激电极，通过刺激发生器刺激脑神经核团或神经传导束来调节异常神经环路，从而起到抗PD作用，改善病人运动能力与日常生活活动能力。一项Meta分析发现，DBS可明显减少PD病人运动障碍不良事件发生[9]，本研究观点与之相似。认知障碍是PD病人最重要且最常见的非运动症状之一，但DBS术对PD病人认知功能的影响存在较大争议[10-12]。沈博等[13]研究发现，DBS可引起PD病人执行功能及言语流畅性下降，可能与病人自身疾病进展有关。黄星星等[14]指出，DBS术对病人认知功能无明显影响。本研究结果显示，DBS术不影响病人视空间、语言能力、计算力、时刻记忆、地点定向力、时间定向力评分，与黄星星等[14]报道相符，提示DBS术应用于PD病人具有可行性。本研究发现，DBS能改善PD病人延迟回忆，但这一结果仍需后续进一步验证。

脑血管储备是指脑血管通过毛细血管、小动脉代偿性扩张或收缩、开放侧支循环、调节脑血流等适应脑功能的能力。健康人群屏气后，MCA血流阻力降低，血流速度加快，血流量增加，提示脑血管储备能力良好[15-16]。既往研究认为，PD除累及蓝斑、黑质外，亦损害丘脑下部、交感神经节、迷走神经背核、肾上腺髓质，故与健康人群相比，PD病人脑血管储备功能受损[17]。且左旋多巴等抗PD药物亦可能损害自主神经功能，从而影响心血管功能，导致血流重新分布，脑动脉扩张失代偿，无法恢复至维持有效脑灌注[18-19]。本研究结果显示，DBS术可改善PD病人脑血管储备功能，有利于改善病人脑部血流灌注，这可能是DBS改善病人延迟回忆的一个机制。

传统诊断与评估PD以四大运动症状为主要依据，而近年来研究发现，在出现运动症状之前，脑内神经组织已开始出现病理变化，黑质中多巴胺神经元已开始凋亡，病人即出现非运动症状，包括感觉障碍、自主神经障碍、认知功能、神经精神症状等，这是PD病人在运动症状改善后，仍饱受疾病影响、生存质量较低的一个原因[20-23]。国外有资料显示，与健康人群相比，PD病人感觉神经传导速度减慢、波幅下降，运动神经末梢潜伏期延长、波幅降低，存在周围神经损害[24]。本研究发现，口服左旋多巴药物可一定程度损害PD病人周围神经功能，可影响运动神经末梢潜伏期等。而DBS可改善病人周围神经损害程度，减轻药物对周围神经的影响，并能降低抗PD药物应用剂量，减少不良反应的发生。本研究为回顾性研究，数据可能存在一定偏倚，有待后续多中心、随机对照研究证实。

综上所述，DBS治疗帕金森，可改善病人运动能力，提高病人日常生活活动能力、脑血管储备功能，改善周围神经损害程度，减少抗PD药物应用剂量与不良反应的发生，改善延迟回忆，对其他认知功能领域无明显影响。