益气宁心汤联合重组人脑利钠肽治疗急性心肌梗死伴心力衰竭的临床研究

纪焕春，姚福梅，王 霞，彭 威，杨 龙，李村淑

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)为急性冠脉综合征的严重类型，持久的急性缺血导致心脏泵血功能下降，具有较高的发病率(45/10万～55/10万)和死亡率(30.92/10万～53.90/10万)[1]，心力衰竭(heart failure，HF)是其最为常见的并发症之一，发生率高达48%左右，使AMI住院病人死亡率明显增加[2]。目前关于AMI的治疗主要有急诊介入治疗、溶栓治疗及包括β受体阻滞剂、抗血小板药物、他汀类药物等药物治疗，虽可快速开通相关梗死血管或改善预后，但HF的发生率仍然很高[3]。因此，如何有效延缓及治疗AMI后发生发展为HF是当今心血管病领域亟待解决的一大难题。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)是治疗急性HF的新型血管扩张剂，具有降低心脏前后负荷、利钠排尿、对抗交感神经系统等作用，可有效缓解病人HF症状[4]。中医学将AMI归属于“厥心痛”“真心痛”“胸痹”等范畴，其主要病机为痰浊、瘀血使心脉受阻，致营气不行、闭塞不通、内陷腠理，则心失所养而发病，HF可归属于中医学“喘证”“心悸”“厥脱”等范畴[5]。中医药具有多环节、多靶点的药理作用优势，在“异病同治”“治未病”理论指导下结合辨证论治，对防治AMI伴HF亦有一定疗效[6]。益气宁心汤可清除氧自由基改善HF病人临床症状[7]。本研究观察益气宁心汤联合rhBNP治疗对AMI伴HF病人心功能、血管内皮功能、血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、脂联素(APN)和肌钙蛋白I(cTnI)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2019年3月—2021年2月收治的AMI伴HF病人113例为研究对象。AMI诊断标准：参照2010年中国《急性心肌梗死诊断和治疗指南》[8]；HF诊断要点：符合AMI后HF诊断标准(Killip分级Ⅱ～Ⅳ级)或参照《2008中西方BNP专家共识》[9]。AMI时根据临床情况按Killip法对心功能进行分级，Ⅰ级：无HF征(肺部无湿啰音)；Ⅱ级：有轻度至中度左心衰竭，体检时可听到第三心音、舒张期奔马律及双肺底湿性啰音，但不超过一半；Ⅲ级：有严重的心力衰竭和急性肺水肿表现，肺部湿性啰音超过肺部一半；Ⅳ级：有心源性休克，伴有或不伴有急性肺水肿。纳入标准：①明确诊断为AMI，并伴有不同程度的HF；②Killip心功能分级为Ⅱ级或Ⅲ级，或血脑钠肽(BNP)水平≥400 pg/mL；③发病时间为12～24 h；④自愿参与本研究并签署知情同意书者。排除标准：①收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者；②有陈旧性心肌梗死、慢性心力衰竭病史；③先天性或风湿性心脏瓣膜性疾病、甲状腺功能亢进性心脏病、心肌炎、心包炎等疾病者；④肝肾功能严重损伤者；⑤处于妊娠期、哺乳期或计划怀孕的女性；⑥AMI后需使用机械设备辅助通气者；⑦对本研究所涉及药物过敏者。将入选病人统一编号后通过抽签法随机分为联合组(57例)和对照组(56例)。两组病人性别、年龄、Killip分级、病变血管数等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 治疗方法 两组病人均给予常规药物治疗，包括抗血小板聚集、β受体阻滞剂、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、利尿剂等。在此基础上对照组给予rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司生产，国药准字S20050033)，先以1.5 μg/kg剂量静脉冲击，然后以0.007 5～0.015 0 μg/(kg·min)维持剂量连续24 h静脉微量泵入，保证收缩压≥90 mmHg，共使用5 d。联合组在对照组基础上加用益气宁心汤治疗，组方：生黄芪、白参各30 g，麦冬、泽泻、红花、葶苈子各15 g，白术、丹参、桂枝各10 g，佛手、木香、五味子各5 g，大枣25 g。冷水煎煮，收汁400 mL，分早晚两次温服，每日1剂，2周为1个疗程，共服用1个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能指标 分别于治疗前后采用RH-V8彩色多普勒超声诊断仪检测病人心功能相关指标，包括左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV)及舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度(E/A)比值。

1.3.2 血管内皮功能相关指标 分别于治疗前后使用Indiko 全自动生化分析仪检测病人血管内皮功能相关指标，包括一氧化氮(NO)、血管内皮素-1(ET-1)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)和血栓素B2(TXB2)。

1.3.3 血清生化指标 分别于治疗前后采集病人空腹静脉血3 mL，离心取上清，检测血生化指标CK-MB、APN和cTnI水平，其中CK-MB采用免疫抑制法，试剂盒购自嘉兴博泰生物科技发展有限公司，APN采用酶联免疫法，试剂盒购自上海劲马实验设备有限公司，cTnI采用免疫层析法，试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司，均严格按说明书操作。

1.4 疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[10]及病人心功能改善情况制定，显效：心功能改善2级或以上；有效：心功能改善1级，无效：心功能无明显改善甚至恶化。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后心功能指标比较 治疗后，两组病人LVEF和E/A比值均较治疗前明显升高(P<0.05)，LVEDV和LVESV均较治疗前明显降低(P<0.05)；联合组治疗后LVEF和E/A比值均较对照组明显升高(P<0.05)，LVEDV和LVESV均较对照组明显降低(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

2.3 两组治疗前后血管内皮功能相关指标比较 治疗后，两组病人NO水平均较治疗前明显升高(P<0.05)，hs-CRP、ET-1和TXB2水平均较治疗前明显降低(P<0.05)；联合组治疗后NO水平高于对照组(P<0.05)，hs-CRP、ET-1和TXB2水平均低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血管内皮功能相关指标比较(±s)

2.4 两组治疗前后血清生化指标比较 治疗后，两组病人CK-MB和cTnI水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，APN水平均较治疗前明显升高(P<0.05)；联合组治疗后CK-MB和cTnI水平均低于对照组(P<0.05)，APN水平均高于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清生化指标比较(±s)

3 讨 论

AMI发生后，心肌细胞发生急性坏死，血清心肌损伤标志物急剧增高，促使交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活，大量缩血管物质被释放，导致心肌收缩力下降，而机体自身利钠肽分泌不足，使得神经体液调节出现紊乱，引发心肌组织重塑，进一步降低心功能，最终引发HF，对病人总体预后、生存率及生活质量等造成严重影响[11]。rhBNP的化学活性和作用机制与人体内源性BNP相同，可扩张病人冠状动脉血管，降低循环阻力，增加缺血区血流量；通过拮抗缩血管神经激素发挥利钠排尿作用，有利于缓解心脏的容量负荷，进而防止心肌细胞的进一步损伤；还可抑制交感神经、RAAS系统的过度激活，纠正血流动力学紊乱情况，抑制纤维原细胞增殖、逆转心室重塑等，达到保护心肌和心脏的目的[12]。本研究中对照组采用rhBNP治疗后病人心功能明显改善，证实其有效性。

本研究在rhBNP基础上联合益气宁心汤进行治疗，发现其改善效果更明显。中医学将HF归属于“心悸”“胸痹”范畴，发病机制为久病不愈、阳气衰弱，并常伴有气血瘀滞、乏力气促、水肿等症，认为活血化瘀、温阳补气为治疗之契机[13]。益气宁心汤中生黄芪为补气要药，能补一身之气，兼有升阳固表、利水消肿、益血生肌之效，主治气血虚弱；白参补气生津、宁神益智而清虚热；麦冬泻热生津、润肺清心；泽泻可养五脏、益气；红花通经活血、去瘀止痛；葶苈子可治肺壅喘急、水肿胀满；白术最益脾精、大养胃气；丹参祛瘀活血、安神宁心、镇静止痛；桂枝温通经脉、助阳化气；佛手理气化痰、舒肝健脾和胃；木香行气健脾；五味子益气生津、补肾宁心；大枣养血安神、补中益气。诸药合用共奏益气活血、化瘀通络、止痛宁心之功效，促进气血运行增加冠状动脉血流量，故可进一步改善病人心肌功能，与郑建津等[14]研究结论一致。

NO和ET-1可调节血管张力，NO可介导血管扩张作用，ET-1为NO的天然反向调节剂，是人体内所知的最强缩血管物质，二者处于动态平衡可维持血管正常的舒缩功能[15]。hs-CRP是炎症反应期的非特异性标志物，其含量与病人病变程度相关，且C反应蛋白参与血栓形成和动脉硬化的病理过程，可调节NO和ET-1的合成与分泌进而影响内皮血管舒张功能[16]。TXB2是血栓素A2(TXA2)的代谢产物，TXA2由血小板产生，具有缩血管和促进血小板聚集作用，当血管内皮发生损伤时，血小板被活化释放TXA2形成血小板血栓，但TXA2半衰期很短，故血浆中TXB2会明显增加[17]。CK-MB和cTnI均是心肌损伤的重要标志物，且与损伤严重程度呈正相关，可反映梗死面积和预后情况[18]。APN由脂肪细胞分泌，是一类具有生物活性的蛋白质因子，可降低多种黏附分子在内皮细胞的表达，进而延缓动脉粥样硬化的发生、发展，同时还是机体内脂质代谢和血糖稳态的重要调节因子[19]。本研究结果显示，联合组治疗后NO、ET-1、hs-CRP、TXB2、CK-MB、APN和cTnI水平均较对照组改善明显，表明联合用药可明显改善AMI伴HF病人血管内皮功能，减轻心肌损伤程度。王静等[20]研究发现，生黄芪、麦冬、葶苈子可使心收缩加强，增加衰竭心脏的排血量；李红等[21]认为红花可降低血清中总脂量，有助于减轻冠状动脉病变程度；陈香政等[22]研究表明，白术可抑制血小板聚集，扩张血管，桂枝、佛手、木香亦可调节血管扩张；夏天和等[23]研究表明，丹参可扩张微血管、增加冠状动脉血流量，保护缺血缺氧的心肌细胞，减轻缺氧引起的心肌损伤；陈海芳等[24]研究表明，五味子可缓解动脉收缩，增加冠状动脉血流量，还可增强心肌细胞能量代谢，改善心肌功能；肖波等[25]研究表明，红枣中的环磷酸腺苷能够扩张血管、增加心肌收缩力，可防治心血管系统疾病。故13味药合用能更好地疏通血管，增强血管的舒缩功能，有利于增加衰竭心脏的排血量进而缩小心肌梗死面积，减轻心肌损伤程度，提升心肌功能。

综上所述，益气宁心汤联合rhBNP治疗，可明显提高AMI伴HF病人心功能和血管内皮功能，改善血清CK-MB、APN和cTnI水平，提高临床疗效。