中药治疗紧张型头痛疗效和安全性的系统评价

2022-01-27付国静郭春莉刘少姣魏竞竞刘红喜张允岭

中西医结合心脑血管病杂志 2022年1期

付国静，申伟，张路，郭春莉，鲁嵒，刘少姣，梁晓，魏竞竞，，刘红喜，张允岭

紧张型头痛(tension-type headache，TTH)，又称肌收缩性头痛，通常表现为双侧头部的压缩性或紧箍样的轻中度疼痛，日常活动不加重，是最常见的原发性头痛[1]。GBD 2016(the Global Burden of Diseases，Injuries，and Risk Factors Study 2016)[2-3]显示，TTH是第三大常见疾病，全球患病率为26.1%，我国患病率为10.8%～25.2%[4-5]，且呈逐年增长趋势[5]。TTH不仅会降低病人的生活质量，而且给社会带来巨大的经济负担[2-6]。目前TTH的西药治疗主要包括非甾体类抗炎药物、抗抑郁药、肌肉松弛剂等[7-8]，但是存在不良反应较大、依从性欠佳等问题。TTH属于中医学“头风病”的范畴。中药治疗TTH具有一定的疗效，目前有2项系统评价均表明养血清脑颗粒治疗TTH有效[9-10]，但尚缺乏其他中药治疗TTH的疗效和安全性系统评价。因此，本研究对中药治疗TTH的随机对照研究进行系统评价，旨在评价中药治疗TTH的疗效和安全性，为中药应用于TTH的临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象 TTH病人；TTH诊断标准符合国际头痛协会制定的3个版本的《国际头痛诊断与分类标准》(the international classification of headache disorders，ICHD)[1，11-12]或紧张型头痛诊疗专家共识组制定的《紧张型头痛诊疗专家共识》[8]或《神经病学》[13]中的标准。

1.1.3 干预措施中药组采用中药(包括中成药、中药汤剂等)制剂；对照组采用安慰剂或选择《EFNS guideline on the treatment of tension-type headache:report of an EFNS task force》[7]及《紧张型头痛诊疗专家共识》[8]中推荐用于治疗TTH的药物，如非甾体类消炎药(布洛芬、双氯芬酸钠、萘普生)、抗抑郁药(阿米替林、文拉法辛、米氮平)、肌肉松弛剂(盐酸乙哌立松、巴氯芬、盐酸替扎尼定)；治疗时间≥1个月。

1.1.4 结局指标主要结局指标为头痛天数；次要结局指标为头痛强度、头痛持续时间、止痛药使用频率、生活质量评价、有效率；安全性评价指标为不良反应发生情况。

1.2 排除标准重复发表的文献；无法获取全文；结局数据无法提取或转化进行Meta分析的文献；TTH与其他类型的头痛未分别评价的文献；结局指标仅为有效率，与有效率相关的疗效评定结局指标不明确。

1.3 检索策略计算机检索中国知网(CNKI)、万方(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library数据库中已发表的中药治疗TTH的RCT；ClinicalTrials.gov已完成但未发表的研究并追踪研究结果。检索时限为自数据库建库至2019年12月31日。中文检索词包括：“紧张型头痛”“紧张性头痛”“肌收缩性头痛”“随机”“对照”“临床研究”“临床试验”；英文检索关键词包括：tension-type headache、tension headache、tension-type headache、tension vascular headache、psychogenic headaches、medicine；Chinese traditional、traditional Chinese medicine、herbal medicine、Chinese drug、Chinese medicinal formula；randomized controlled trial等。

1.4 文献筛选与资料提取文献的筛选和资料提取由两名研究员独立进行，遇到分歧通过讨论或者咨询第三方研究员协助判断。将初检的文献导入NoteExpress 3.2.0 软件进行汇总，排除重复的文献，阅读文献题目和摘要剔除不符合纳入标准的文献，对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读，确定最终纳入的文献。建立资料提取表，主要包括：作者信息、发表年份、辨证分型、样本量、干预措施、结局指标、不良反应、随访情况、脱落及失访情况、注册方案号、基金支持。

1.5 方法质量学评价两名研究员独立进行文献偏倚评价，出现分歧则通过讨论或者咨询第三方研究员协助判断。采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的文献进行方法学质量评价，主要包括：①随机序列产生；②分配隐藏；③对研究者和受试者实施盲法；④研究结局盲法评定；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报道研究结果；⑦其他潜在偏倚。对纳入的研究进行以上7个条目的评价，做出高风险、偏倚风险不确定和低风险的判断。

1.6 统计学处理采用RevMan 5.3软件对纳入研究的结局指标数据进行Meta分析。首先对同一组的研究(研究数量≥2)进行异质性检验，若I2<30%，提示各研究间异质性尚可，采用固定效应模型进行Meta分析；若I2在30%～<75%，提示异质性一般，采用随机效应模型进行合并分析；若I2≥75%，提示异质性显著，根据各研究特点进行亚组分析探索异质性来源，若结果仍有异质性，则采用描述性分析的方法。在效应量指标的选择上，二分类数据采用相对危险度(relative risk，RR)，连续性数据资料采用均方差(mean difference，MD)或标准均方差(standardized mean difference，SMD)，结果均采用95%置信区间(confidence interval，CI)进行表示。当同一组的研究数量≥10项时，采用漏斗图评估发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献筛选的流程及结果共检索到2 216篇文献，去除重复后得到1 130篇，阅读题目和摘要后得到130篇文献，阅读全文后最终纳入定量合成文献12篇[14-25]。

2.2 纳入文献的特征共纳入12篇[14-25]中药治疗TTH的RCT，均为中文文献，发表时间为2001年—2018年，样本量总数为927例，中药组和对照组分别为465例和462例。7项研究[14-18，21，25]报道了TTH类型，其中2项研究[16，18]纳入慢性紧张型头痛(chronic tension-type headache，CTTH)，2项研究[14，17]纳入频发性紧张型头痛(frequent episodic tension-type headache，FETTH)，5项研究[19-20，22-24]未报道TTH类型。4项研究[15，18，21，25]报道了中医辨证分型。2项研究[19，22]为中药对比安慰剂，10项研究[14-18，20-21，23-25]为中药对比西药，疗程为1～3个月。在结局指标方面，2项研究[23-24]报道了头痛天数，10项研究[15-21，23-25]报道了头痛程度，8项研究[15-16，18-22，25]报道了头痛持续时间，所有研究均报道了有效率，3项研究[14，16-17]报道了生活质量，9项研究[15，18-25]报道了不良反应。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 纳入文献的质量评价在随机序列产生方面，4项研究[15，18，20，25]采用随机数字表，1项研究[24]采用就诊顺序，其余7项研究[14，16-17，19，21-23]仅提到“随机”，未具体描述随机序列产生方法；关于盲法，2项研究[22-23]仅提及“双盲”，未对盲法的实施方法进行详细描述，其余研究均未提及盲法；所有研究均未提及分配隐藏；2项研究[18，25]报道无失访病例，2项研究[15，22]报道了病例失访情况，其中1项研究[15]描述了失访原因，其余研究未报道病例失访脱落情况；5项研究[14，16-18，22]未报道方案中预设的结局指标。详见图2。

图2 中药治疗TTH纳入文献质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 头痛天数共2项研究[23-24]报道了头痛天数，各项研究间的异质性一般(P=0.06，I2=73%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，中药组在减少头痛天数方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-5.09，95%CI(-9.03，-1.16)，P=0.01]。详见图3。

图3 两组治疗后头痛天数比较的Meta分析

2.4.2 头痛程度中药对比西药中共有9项研究[15-18，20-21，23-25]报道了头痛程度，其中1项研究为偏态分布且缺少可以转化为均数±标准差的原始数据[15]，未进行合并分析。其中3项研究[16，18，24]采用视觉模拟疼痛评分(VAS)评价头痛程度，各项研究间的异质性尚可(P=0.30，I2=18%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，中药组在降低头痛程度方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.66，95%CI(-1.93，-1.39)，P<0.000 01]。详见图4。3项研究[20-21，25]采用疼痛程度5分制计分法评价头痛程度，各研究间异质性一般(P=0.05，I2=67%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，中药组比对照组在降低头痛程度方面有优势，差异有统计学意义[MD=-0.50，95%CI(-0.94，-0.07)，P=0.02]。详见图5。2项研究[17，23]采用数字等级评分量表(NRS)评价头痛程度，各项研究的异质性较大(P=0.02，I2=81%)，采用描述性分析，1项研究[23]结果显示，中药组在减轻头痛程度方面与对照组疗效相当[MD=-0.28，95%CI(-1.21，0.65)]；1项研究[17]结果显示，中药组相比对照组在减轻头痛程度方面有优势，差异有统计学意义[MD=-1.59，95%CI(-2.22，-0.96)]。详见图6。中药对比安慰剂中有1项研究[19]报道了头痛程度，无法转化为均数±标准差的形式，未能进行Meta分析。

图4 两组治疗后头痛程度(VAS评分)比较的Meta分析

图5 两组治疗后头痛程度(5分计分法)比较的Meta分析

图6 两组治疗后头痛程度(NRS评分)比较的Meta分析

2.4.3 头痛持续时间中药对比西药中共有6项研究[15-16，18，20-21，25]报道了头痛持续时间，其中1项研究[15]数据为偏态分布且缺少可以转化为均数±标准差的原始数据，未进行合并分析。3项研究[20-21，25]采用疼痛持续时间计分法[26]评价头痛持续时间，各项研究间无异质性(P=0.56，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，中药组在缩短疼痛持续时间方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.27，95%CI(-0.52，-0.03)，P=0.03]。详见图7。2项研究[16，18]中缩短疼痛持续时间的单位为小时(h)，因各研究间数据差异较大选择SMD，各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=98%)，采用描述性分析，1项研究[18]显示，中药组在缩短疼痛持续时间方面与对照组疗效相当[MD=-1.32，95%CI(-2.67，0.03)]；1项研究[16]结果显示，中药组在缩短头痛持续时间方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-43.49，95%CI(-47.09，-39.89)]。详见图8。中药对比安慰剂有2项研究[19，22]，头痛持续时间的单位为小时(h)，但两研究数据差异较大，选择SMD，两研究间无异质性(P=0.66，I2=0%)，Meta分析结果显示，中药组在缩短疼痛持续时间方面优于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.47，95%CI(-0.74，-0.21)，P=0.000 4]。详见图9。

图7 中药对比西药治疗后头痛持续时间(计分法)的Meta分析

图8 中药对比西药治疗后头痛持续时间的Meta分析

图9 中药对比安慰剂治疗后头痛持续时间的Meta分析

2.4.4 有效率中药对比西药共有10项研究[14-18，20-21，23-25]报道了有效率。3项研究[20-21，25]按照《头风诊断与疗效评定标准》[26]计算有效率，各研究间无异质性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，中药组与对照组疗效相当，差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI(0.93，1.19)，P=0.44]；8项研究[14-18，20-21，25]按照《中药新药临床研究指导原则：试行》[27]的疗效评价标准计算有效率，各研究间无异质性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，中药组有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI(1.08，1.26)，P=0.000 1]；2项研究[23-24]按照治疗前后的头痛强度变化计算有效率，各研究间无异质性(P=0.36，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，中药组与对照组疗效相当，差异无统计学意义[RR=1.10，95%CI(0.99，1.22)，P=0.08]。详见图10。中药对比安慰剂有2项研究[19，22]报道了有效率，但有效率的疗效标准判定标准不明确，未进行Meta分析。

图10 中药对比西药有效率的Meta分析

2.4.5 生活质量评分中药对比西药有3项研究[14，16-17]报道了生活质量评分，均采用偏头痛特异性生活质量问卷(Migraine-Specific Quality-of-Life Questionnaire，MSQ)评价生活质量，由于报道数据的差异，仅对3项研究进行描述性分析。3项研究均显示中药组在改善生活质量方面较对照组有优势，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 中药对比西药生活质量评分的描述性分析

2.4.6 不良反应中药对比西药共有7项研究[15，18，20-21，23-25]报道了不良反应，其中4项研究[15，20-21，23]中药组和对照组的不良反应发生情况描述不清楚，未进行合并分析。3项研究[18，24-25]报道了两组不良反应发生情况，1项研究[18]报道中药组轻度胃部不适1例，对照组头晕、嗜睡2例；1项研究[24]报道对照组口干、乏力、头晕4例；1项研究[25]报道对照组2例轻微嗜睡、乏力。各项研究间无异质性(P=0.69，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[RR=0.22，95%CI(0.05，0.98)，P=0.05]。中药的不良反应多表现为轻度胃部不适，未发现严重不良反应。详见图11。

中药对比安慰剂共有2项研究[19，22]报道不良反应。1项研究[19]报道中药组恶心、上腹部不适3例，对照组腹胀、头晕2例；1项研究[22]报道中药组胃痛、胃不适和头晕3例，对照组腹胀、口干2例。各项研究间的同质性尚可(P=1.00，I2=0%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，中药组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR=1.50，95%CI(0.43，5.18)，P=0.52]。详见图11。

图11 两组不良反应发生率比较的Meta分析

2.5 发表偏倚有效率的Meta分析纳入的研究最多，共8项，不予漏斗图检测发表偏倚。纳入的临床研究中有4项报道了阴性结果，其余8项均为阳性结果，5项研究未报道方案预设的结局指标，可能存在一定的发表偏倚。

3 讨论

3.1 纳入研究的有效性和安全性分析本研究共纳入12项RCT，927例受试者，结果显示，中药组在改善头痛天数、生活质量方面优于对照组，在减轻头痛程度、头痛持续时间和有效率方面优于对照组。中药组未见严重的不良反应。

3.2 纳入的临床研究方法学质量评价随机分配与盲法使用在RCT中至关重要。正确的随机分配能保证组间的均衡性，减少选择偏倚。盲法可以一定程度上避免研究者及受试者的主观影响。不正确的随机分配与盲法会夸大干预的疗效[28]。本研究中1项研究[24]存在错误的随机序列产生方法，7项研究[14，16-17，19，21-23]未具体描述随机序列产生方法；所有的研究均未描述分配方案的隐藏与盲法，以上均会降低结果的可靠性。数据报道不符合规范，58%的研究未报道失访及脱落情况，2项研究[15，22]虽然报道了病例失访情况但未进行意向性分析；42%的临床研究未报道方案预设的结局指标，导致发表偏倚。

3.3 纳入的临床研究设计分析

3.3.1 受试者的选择及样本量的计算 67%的临床研究未区分纳入的TTH类型。TTH不同类型的发作频率和症状有明显差异，若不加以区分进行数据统计分析，可能使得研究结果不可靠；辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，也是保证中药疗效的手段。67%的临床研究未对受试者辨证分型，可能会低估中药治疗的有效性。仅有1项研究[15]描述了样本量的计算方法，其余研究均未描述样本量的计算，这可能会降低临床研究结果的可靠性和真实性。

3.3.2 治疗时间及随访相关指南[29]推荐治疗时间应≥3个月，本系统评价中有67%的研究治疗时间为1个月，而疗程较短可能不足以体现中药的治疗效果。83%的研究未提及随访，使得中药的远期疗效无法得到验证。

3.3.3 结局指标的选择头痛天数是相关指南[29]中推荐使用的主要结局指标，但是仅有2项研究[23-24]报道了头痛天数，说明目前的临床研究设计不规范；所有研究均报道了有效率，但是2项研究[19，22]的疗效评价标准不明确；3项研究[14，16-17]采用MSQ评价生活质量，其中2项研究[16-17]报道不规范[30-31]。以上均降低了临床研究结果的可靠性。

3.4 纳入研究的用药特点分析本研究中共有10个中药方剂，涉及69味中药。其中，出现频次较多的中药依次是川芎、甘草、白芷、白芍、当归、柴胡、延胡索，这与目前多项利用数据挖掘技术探索中药治疗TTH的研究结果[32-34]大致相同。其中，川芎归肝、胆、心包经，具有活血行气、祛风止痛的功效，善治少阳厥阴经头痛；白芷，入手足阳明二经，又入手太阴之经[35]。《滇南本草》云其： “以辛入肺，止阳明头痛之寒邪”[36]；柴胡善治少阳经头痛，《本草易读》曰其：“入足少阳胆经。清胆经之火邪，退肝家之烦热，开胸胁之硬满，止头目眩昏”[37]，以上均体现了中药从六经辨证出发治疗TTH；同时，川芎、当归及延胡索配伍可活血止痛，柴胡、川芎、延胡索功善调畅气机，川芎、白芷、柴胡辛散祛风，白芍、甘草、当归养阴血而缓急止痛。目前治疗多从六经辨证出发，治疗以祛风、养血、活血调气为主。

3.5 本研究的局限性 ①受检索策略、文献语言及地域限制，未检索灰色文献，可能存在文献检索不够全面的问题，导致选择偏倚。②纳入文献的质量偏低，降低了Meta分析结果的可靠性和真实性。③中药治疗的同质性差是比较普遍的问题[38]。在中药对比西药的头痛程度(NRS评分)Meta分析中，2项研究[17，23]的异质性较大，分析原因为2项研究的受试者TTH类型不同，1项研究[23]未报道TTH类型，1项研究[17]纳入FETTH，而不同类型的TTH对于药物治疗的反应差异较大，可能会影响结局指标评价的结果；在中药对比西药的头痛持续时间的Meta分析中，2项研究的异质性较大[16，18]，分析原因为2项研究[16，18]的疗程不同，其中1项研究[16]治疗时间为3个月，1项研究[18]治疗时间为2个月，疗程对中药的疗效具有显著影响。③头痛天数、头痛程度、头痛持续时间等头痛疗效的结局指标均为主观指标，容易受到主观因素的影响，不可避免地产生异质性。④头痛强度、头痛持续时间的评价标准不同，增加了合并分析的难度，降低了结果的精确性。

3.6 对未来临床研究的启示 ①正确使用随机分配与盲法，提高临床研究的方法学质量。②对于TTH临床试验的方案设计可以参考《Guidelines for controlled trials of drugs in tension-type headache:second edition》[29]，尤其需要注意以下几点：CTTH和FETTH病人均纳入的研究需按照类型的不同分开进行数据统计分析；样本量的计算必不可少，可按照相关文献推荐的方法估算样本量[39-41]；为了有效验证药物远期疗效，需设计随访观察；结局指标需有明确的疗效判定标准。③临床研究报道需按照《CONSORT extension for chinese herbal medicine formulas 2017:recommendations，explanation，and elaboration》[42]进行规范。④中药治疗TTH可从六经辨证，治疗以祛风、养血、活血调气为主。