托法替布联合糖皮质激素治疗老年类风湿关节炎的疗效分析

方立

类风湿关节炎（RA）是一种以多关节炎为主要临床表现，可累及多系统的慢性自身免疫性疾病，年龄≥60 岁的患者占10%～33%[1]，这一类患者被称为老年类风湿关节炎（EORA）。目前关于EORA治疗的临床研究报道较少，常用药物局限于糖皮质激素或传统抗风湿药物，但上述药物往往难以有效改善病情。有临床证实新型的生物制剂和靶向合成药物治疗难治性RA 的有效性和安全性[2-3]。本研究选取64 例EORA 患者为研究对象，探讨JAK 抑制剂（托法替布）联合糖皮质激素治疗EORA的疗效和安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2020 年10 月期间就诊于浙江省舟山医院风湿免疫科的EORA 患者64 例。依据随机数字表法分为研究组（33 例）和对照组（31 例），两组一般资料差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）符合美国风湿病协会（ACR）2010 年类风湿关节炎分类标准；（3）首次就诊时病情活动度（DAS 28）≥2.6 分；（4）入组前4 周内无抗风湿药物或生物制剂治疗史；（5）自愿参与并能很好配合实验；（6）患者或被授权人签署知情同意书。排除标准：（1）合并肝、肾、心、肺及造血等脏器功能衰竭或有肿瘤病史者；（2）合并系统性红斑狼疮、脊柱关节病、干燥综合征等其他风湿免疫疾病者；（3）合并结核、乙型肝炎、获得性免疫缺陷综合征或其他严重传染性疾病以及全身、局部的急慢性感染者；（4）有过敏体质及其他不适合入组条件者。

1.2 方法 对照组口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022674）10 mg/次，1 次/周；醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）10 mg/次，1 次/d。研究组口服枸橼酸托法替布片（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，国药准字H20181078）5 mg/次，2 次/d；糖皮质激素与对照组治疗方法一致。获得临床缓解或达到低疾病活动度后采用递减停药法停用糖皮质激素，每周递减剂量为2.5 mg，以2.5 mg/d 的剂量维持治疗1 周后停药。连续随访4 个月。

1.3 观察指标 比较两组治疗前和治疗2、8、16 周的疾病相关临床指标、实验室指标和疾病活动度情况。临床指标包括：压痛和肿胀关节数目。实验室指标包括：红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）、C 反应蛋白（CRP）。采用DAS28量表评估疾病活动度，DAS28-ESR=[0.56×sqrt（压痛关节数目）+0.28×sqrt（肿胀关节数目）+0.70×Ln（ESR）]+0.014×（VAS）。总分10 分，分数越高表示疾病活动度越高。记录两组治疗达标时间、激素使用总量、不良反应及复发情况。

1.4 统计方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料比较采用检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

2.1.1 临床症状改善情况 对照组和研究组经治疗后压痛和肿胀关节数目均较治疗前减少。治疗前和治疗2 周，两组临床指标均差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗8、16 周，两组压痛和肿胀关节数目均优于治疗前（均P＜0.05），且研究组均优于对照组（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后关节压痛数及肿胀数比较 个

2.1.2 实验室指标水平改善情况 研究组治疗2 周ESR、CRP、RF 与治疗前差异无统计学意义（均P＞0.05），治疗8、16 周3 项实验室指标均优于治疗前（均P＜0.05）。对照组治疗2、8 周3 项实验室指标均有所改善，但差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗16 周3 项实验室指标均优于治疗前（均P＜0.05）。研究组治疗2、8、16 周ESR、CRP水平均优于对照组（均P＜0.05），治疗2、8 周RF水平优于对照组（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后实验室指标水平比较

2.1.3 疾病活动度改善情况 研究组治疗2 周评分低于治疗前，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗8、16 周DAS 28评分均低于治疗前（均P＜0.05）。对照组治疗2、8 周DAS 28 评分较治疗前有所降低，但差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗16 周DAS 28 评分均低于治疗前（均P＜0.05）。研究组治疗8、16 周后DAS 28 评分均低于对照组（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组DSA 28 评分比较 分

2.2 两组治疗达标时间及激素使用总量比较 研究组获得达标治疗的治疗时间、激素使用总量均低于对照组（均P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗达标治疗时间及激素使用总量

2.3 两组药物不良反应和病情复发情况比较 两组均未出现白细胞减少、贫血、肾功能不全、消化道反应、严重感染及深静脉血栓病例。研究组出现带状疱疹3 例，不良反应发生率为9.68%；对照组出现肝功能异常2 例，血小板减少1例，不良反应发生率为9.68%；两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组激素撤药后的复发6例（19.355），多于研究组2 例（6.06%），差异有统计学意义（=6.237，P＜0.05）。

3 讨论

RA 的病理过程有多种细胞因子参与和介导[4]，这些细胞因子通过滑膜细胞增殖，最终导致炎性反应及滑膜增生。细胞因子与相应受体结合后触发的酪氨酸激酶磷酸化作用在RA的发病过程中起到关键作用；因此，酪氨酸激酶已成为治疗RA 的重要靶点，其中JAK 激酶在RA 的病理进程中发挥着重要作用。托法替布对JAK 激酶具有靶向性，主要通过作用于JAK1、JAK3 与ATP 结合位点，抑制磷酸化，进而阻断JAK 途径，从基因层面有效降低sTATl 和STAT1-诱导基因的表达，抑制IL-1、IL-6、TNF-等炎性细胞因子的释放[5]。在RA 的发病过程中，B 细胞、T 细胞、巨噬细胞及其他白细胞在促炎细胞因子、趋化因子作用下向滑膜聚集与浸润，从而导致滑膜炎症的发生，同时它们还通过诱导金属基质蛋白酶产生，催化破骨细胞，导致骨和软骨的侵蚀和破坏。托法替布的主要靶位包括树突细胞、CD4T细胞及活化的B 细胞[6]，对多种细胞因子有抑制作用。由于上述的机制，使得托法替布在RA的治疗中能快速、有效的控制病情[7-8]。

对于EORA 治疗方案的选择上，糖皮质激素可以达到快速改善关节症状的治疗目的，但其具有骨质疏松、消化道溃疡、感染、糖尿病及库欣综合征等多种不良反应。疾病获得缓解的同时减少激素使用剂量、缩短疗程，减少不良反应是决定预后的重要因素。

本研究发现托法替布联合小剂量糖皮质激素对于大部分EORA 治疗效果显著，能够快速降低病情活动度，且药物起效速度优于传统的甲氨喋呤联合糖皮质激素方案。在长期维持治疗中，使用该方案能更快达到临床缓解。在激素撤减过程中，使用托法替布治疗的患者复发率低于使用甲氨蝶呤的患者，对于实现持续临床缓解、改善预后更有裨益。在激素使用方面，托法替布的使用能有效减少激素的使用剂量和疗程，间接减少激素相关不良反应，对改善预后有重要意义。安全性方面，带状疱疹发生率值得关注和警惕，其他常见的不良反应，如严重感染、肿瘤、深静脉血栓、骨髓抑制等[8]，本研究中尚未发现。

随着RA 治疗目标的统一和细化，患者对治疗方案的有效性和便利性要求提高，小分子靶向药物和生物制剂已在临床广泛使用，对比其他生物制剂，口服托法替布更有优势，可以有效减少就医次数和避免药物注射。托法替布可以作为EORA 的治疗选择，而对于该药物的长期疗效及不良反应，有待于后续进一步研究来验证。