体素内不相干运动扩散加权成像与动脉自旋标记技术在鼻咽癌不同分期中的扩散和灌注特征

廖丽萍， 廖海， 罗宁斌， 李强， 金观桥， 韦波

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是我国南方地区常见的头颈部恶性肿瘤之一，鼻咽癌临床分期可为治疗和疗效预测提供指导。尽管常规MRI在T分期的准确度达95%～100%[1]，但在诊断淋巴结转移和远处转移方面仍存在困难，这归因于常规MRI无法提供肿瘤功能信息，临床上往往依赖PET/CT进行鼻咽癌准确的分期，但其具有辐射性。因此，需要一种非侵入性成像方法正确反映鼻咽癌分期以提高治疗疗效。体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)是一种能够同时测量扩散和灌注的成像技术，可从一定程度上反映肿瘤内部情况，其在鼻咽癌分期、良恶性病变鉴别诊断中具有较大的应用潜能[2-4]。三维准连续动脉自旋标记(three-dimensional pseudo continuous arterialspin labeling，3D pCASL)技术可以无创评估组织灌注信息，已经越来越多地应用于头颈部肿瘤等疾病的研究中[5-7]。本研究通过分析IVIM-DWI与3D pCAS相关血流灌注及扩散参数在NPC分期中的特征，旨在探讨IVIM-DWI与3D pCASL在鼻咽癌分期中的应用价值。

材料与方法

1.病例资料

前瞻性搜集2019年10月-2020年10月于我院就诊的103例初诊患者，所有研究对象在接受MRI检查前均为首诊患者，且经鼻咽镜活检病理确诊为NPC。病例排除标准：①已经实施或给予任何形式的治疗；②并发头颈疾病或其他肿瘤；③有磁共振检查禁忌症。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者检查前均签署知情同意书。

将入组患者分为高、低级别两个组：低级别组包括临床Ⅰ、Ⅱ期和T1、T2期及N0、N1期，高级别组包括临床Ⅲ、Ⅳ期和T3、T4期及N2、N3期。

2.检查方法

所有MRI检查均采用GE Discovery MR750 W 3.0T磁共振扫描仪及头颈联合线圈。所有患者均行鼻咽部常规MRI平扫，然后行IVIM和3D pCASL扫描，最后行增强扫描。常规MRI扫描包括轴面T1WI (TR 568 ms，TE 11.8 ms)、T2WI-FS (TR 3897 ms，TE 95 ms)、冠状面T2WI-IDeal(TR 3000 ms，TE 68 ms,层厚5 mm)，增强扫描包括轴面、矢状面和冠状面T1WI-FS (TR 426～823 ms，TE 9 ms)，视野22 cm×22 cm，层厚5 mm，层间距1 mm。

IVIM-DWI序列扫描参数：采用单次激发自旋回波扩散加权平面回波成像(SE-DW-EPI)序列，共11个扩散敏感系数b值(0、30、50、80、100、150、200、400、600、800 s、1000 s/mm2)，视野22 cm×22 cm，TR 4000 ms，TE 62.8 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，带宽250，矩阵128×128，b值NEX为2～4，扫描时长4 min 8 s。

3D pCASL序列扫描参数：采用3D螺旋采集方式，标记延迟时间(post label delay,PLD)为1525 ms，视野22 cm×22 cm，TR 4640 ms，TE 10.7 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，带宽62.50，矩阵512×8，NEX为3,扫描时间4 min 21 s。

3.IVIM-DWI及ASL数据处理与分析

IVIM-DWI和ASL的原始数据被导入GE-AW 4.6工作站Functool软件上进行后处理。在 IVIM-DWI的原始图像上，由两位经验丰富的放射科医生选择肿瘤的最大层面，在肿瘤边缘手动勾画感兴趣区(region of interest,ROI)，ROI至少包括肿瘤面积的2/3，并且需结合平扫及增强扫描图像，注意避开邻近骨质和空气等，出血、坏死区应被排除在ROI之外， 获取以下相关参数：真实扩散系数(D)、灌注相关扩散系数(D*)和灌注分数(f)。将3D pCASL与轴面T2WI-FS图像融合后进行ROI勾画，与上述IVIM的测量方式一致。数据经后处理可获得以下相关参数：平均肿瘤血流量(avrage of blood flow，BFavg)、最小血流量(blood flow，BFmin)、最大肿瘤血流量(blood flow，BFmax)。所有上述参数值均进行3次测量，最终结果取平均值。

4.统计学分析

结 果

1.一般资料

共有103例患者接受检查，其中3例因运动伪影难以进行测量被排除，余100例患者纳为研究对象(行ASL检查者83例，行IVIM-DWI检查者100例)，病理类型为非角化未分化癌95例，非角化分化型5例。根据AJCC第8版鼻咽癌分期系统进行评估。低级别组：T1/T2期(n=55)、N0/N1期(n=55)及临床Ⅰ/Ⅱ期(n=32)，高级别组：T3/T4期(n=45)、N2/N3期(n=45)及临床Ⅲ/Ⅳ期(n=68)。由于M1期的患者较少(n=4)，因此未将M分期纳入统计学分析。100例患者的一般资料及分期见表1。

表1 100例患者的一般临床资料和数据分布特征

2.IVIM-DWI及ASL参数与鼻咽癌分期的相关性分析

D、D*、f值与临床总分期、T分期、N分期均呈负相关。T分期与D值呈低度负相关(r=-0.25，P<0.05),N分期与D值呈低度负相关(r=-0.31，P<0.05)；临床总分期与D值呈中度负相关(r=-0.41，P<0.05)，与f值呈低度负相关(r=-0.191，P<0.05，表2)。

表2 鼻咽癌分期与ASL及IVIM-DWI各参数的相关性

3.IVIM-DWI及ASL各参数在鼻咽癌高、低级别组的差异比较

低级别组肿瘤的D值、D*值、f值均高于高级别组。在T分期中，低级别组的D值[(0.79±0.19)×10-3mm2/s]显著高于高级别组[(0.71±0.12)×10-3mm2/s]。在N分期中，低级别组的D值[(0.82±0.19)×10-3mm2/s]显著高于高级别组[(0.68±0.09)×10-3mm2/s]；低级别组的D*值[(14.25±5.09)×10-3mm2/s]显著高于高级别组[(12.00±4.86)×10-3mm2/s]。在临床总分期中，低级别组的D值[(0.87±0.22)×10-3mm2/s]显著高于高级别组[(0.70±0.10)×10-3mm2/s]，低级别组的f值显著高于高级别组[分别为(0.32±0.09)和(0.28±0.08)]；但低级别组的BFmax[(113.17±51.99)mL/min·100g]显著低于高级别组[(146.65±77.14)mL/min·100g,图1、2,表3]。

表3 IVIM-DWI和ASL参数在低级别组与高级别组之间的差异比较

图1 NPC临床Ⅱ期(T2N1)患者,男,59岁。a) T2WI图像示右侧鼻咽部肿瘤(箭)； b) D图，D值为0.740×10-3mm2/s；c) ASL图，BFmax值为109.5 mL/min·100g。 图2 NPC临床Ⅲ期(T3N0)患者,男，63岁。a) T2WI图像示左侧鼻咽部肿瘤(箭)； b) D图，D值为0.700×10-3mm2/s； c) ASL图，BFmax值为124mL/min·100g。

4.IVIM-DWI及ASL参数对鼻咽癌分期的诊断效能D值在鼻咽癌T分期、N分期、临床总分期中的诊断效能较低，但均高于其他参数，ROC曲线下面积分别为0.621、0.642、0.683(图3，表4)。

图3 D值预测T分期、N分期及临床总分期的ROC曲线。a) D值预测T分期的ROC曲线； b) D值预测N分期的ROC曲线； c) D值预测临床总分期分期的ROC曲线。

表4 各分期与ASL及IVIM-DWI各参数间的ROC曲线分析结果

5.IVIM-DWI参数D*值、f值与ASL参数BFmax的相关性

D*值与BFmax呈负相关，相关系数r=-0.052(P>0.05)；f值与BFmax呈正相关，r=0.043(P>0.05)。

讨 论

鼻咽癌临床分期的准确性对于患者的治疗至关重要，对治疗疗效及预后有重要影响。IVIM-DWI及3DpCASL的扩散和灌注参数在鼻咽癌分期中有一定价值。表明这些肿瘤生物标志物可能有助于鼻咽癌的分期，在临床中具有一定指导意义。

IVIM-DWI双指数模型可获得组织更真实的扩散和灌注信息，其相关参数包括真实扩散系数(D)、灌注相关扩散系数(D*)、灌注分数(f)值。IVIM-DWI近年来已运用于多种器官组织肿瘤的血流灌注测量中[8]，还用于疗效预测、监测的相关研究中[9,10]。本研究结果显示D值与临床总分期、T分期、N分期呈负相关，与黄琬云等[11]的研究结论一致。本研究发现在临床总分期、T分期和N分期中，高级别组的D值均显著低于低级别组，这与Lai等[2]的研究结果基本一致。IVIM-DWI各参数在鼻咽癌分期中，虽然诊断效能不理想，但仍然具有一定的诊断价值，其中D值的诊断价值最高，反映了D值对整个鼻咽癌分期产生的影响最大，这可能是由于鼻咽癌分期越高，肿瘤生长代谢越旺盛，细胞密度越大，细胞核与细胞浆比值越大，细胞外间隙越小，水分子扩散更容易受限，因此D值越低。本研究结果显示，D*、f值随着鼻咽癌分期的增高而降低，低级别组的D*值、f值分别在N分期、临床总分期中显著高于高级别组，但两者对鼻咽癌分期的诊断效能低。然而Lai等[2]研究证实D*、f值具有较高的诊断效能。相关研究表明随着肿瘤的生长，微血管的异常增生造成了组织内环境的结构紊乱、血液供应不畅，导致肿瘤组织的慢性缺氧，容易出现缺血、坏死等[12]；因此鼻咽癌分期越高，D*、f值越低。

ASL使用射频脉冲磁化标记动脉血中的水质子作为内源性示踪剂，可无创性评估灌注水平，该技术具有良好的信噪比和标记率，可重复性好。目前，ASL在脑实质中的应用已经成熟，在鼻咽癌的T1期诊断、疗效评价中已有相关文献报道[3,13]。有研究发现动态对比增强MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI )相关参数与ASL的BF值显著相关，可以代替DCE-MRI评估鼻咽癌的灌注特性[14]。本研究结果显示，ASL的BFmax对于鼻咽癌的诊断效能较差，但在临床总分期高、低级别组间差异有统计学意义，在高级别组中肿瘤表现为高灌注，低级别组中则表现为稍高或中低灌注，这与张波等[15]的研究结论一致。一般认为，肿瘤内血管生成程度与其恶性程度呈正相关，肿瘤的恶性程度越高，越容易侵犯周围结构及发生淋巴结和远处转移，也越需要丰富的血供；所以从低分期到高分期，BFmax越来越高。理论上，BFmax与IVIM-DWI灌注指标D*、f值应具有正相关性，但本研究结果显示BFmax值与D*值呈负相关，与f值呈正相关(P>0.05)，BFmax值随着鼻咽癌的分期的增高而增高，然而D*、f值随着鼻咽癌分期的增高而降低。这与li等[3]、张波等[15]的研究结论不一致；分析其原因，可能与以下因素有关：①D*、f值具有不稳定性，这可能是因为D*值的测量精度受重复性、磁场下的组织特征和MRI检查等因素的影响[16-18]，f值的测量在很大程度上依赖TE和T2弛豫时间[19]；②本研究测量的BF是肿瘤内部血流的最大值，而IVIM-DWI灌注参数测量的是肿瘤内部血流灌注的平均值，包含了低血量灌注区，且D*可能包含更多关于通透性的信息[20]。

本研究尚处于初步阶段，仍存在以下不足之处：①3D pCASL的延迟标记时间(PLD)对灌注结果易产生影响，本研究只设定了PLD为1525 ms，该PLD是否为最佳时间还需进一步研究；②本研究为单中心研究，样本选择存在一定偏倚，可能会对结果造成一定影响。

综上所述，3D pCASL与IVIM-DWI可无创反映鼻咽癌的扩散和血流灌注信息，在鼻咽癌分期中有一定指导作用，其中IVIM-DWI的相关参数D值价值最高。