早期脉冲射频治疗带状疱疹神经痛临床研究*

带状疱疹神经痛(zoster related neuralgia, ZRN)是背根神经节内休眠的水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus, VZV) 重新激活导致周围神经受损而发生的周围神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)

，带状疱疹(herpes zoster, HZ)早期干预可有效预防ZRN 的发生。ZRN 分为急性带状疱疹神经痛(acute herpetic neuralgia, AHN)、亚急性带状疱疹神经痛(subacute herpetic neuralgia, SHN)和带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)

，其中PHN 是HZ最常见的长期并发症

。流行病学数据表明

，在中国HZ 的患病率为7.7%，其中29.8%的HZ 病人发展为PHN，HZ 和PHN 的发病率及患病率均有随年龄增加而升高的趋势。根据美国疾病控制中心的最新监测数据表明

，尽管接种了疫苗，HZ 发生率仍在上升。

考虑到ZRN 难治性的特点，目前一些研究人员和临床医师将重点放在高危人群的预防上，而不是治疗

。但针对ZRN 病人如何或何时干预显得尤为重要，目前仍没有公认的最佳治疗时间窗口和治疗方案。其中，药物是最基础并常用的治疗手段，药物疗效不佳或存在不良反应时可采取神经介入或神经调控等治疗

。近些年来也有指南推荐中重度的ZRN 病人可以采取较积极的疼痛控制方案

，但ZRN 病人能否从早期微创介入治疗中获益却鲜有报道，而且早期进行脉冲射频(pulsed radiofrequency, PRF)治疗疗效相关研究在国内并未报道。鉴于尽早积极地进行PRF 治疗可能会提高ZRN 临床疗效或预防急性疼痛向慢性疼痛的进展，本研究回顾性分析了早期PRF 治疗的中重度疼痛的老年ZRN 病人疼痛缓解程度、睡眠质量和PHN 发生率，旨在为提高ZRN 临床疗效和预防PHN 提供依据。

方 法

1.一般资料

本研究是一项为期6 个月的回顾性队列研究，经中日友好医院伦理委员会的伦理审核(2019-171-K117)，选取自2019 年6 月至2020 年6 月在中日友好医院疼痛科诊断为ZRN 并且初次接受PRF 治疗的88 例住院病人。

从图7和图8可以看出，在同一温湿度环境条件下，不同在制品的平衡含水率具有一定差异，甲类梗丝平衡含水率最高，广东薄片平衡含水率最低，两者平均值相差5.84个百分点，表明在所有试验的在制品中梗丝吸湿性最好，造纸法薄片最差，叶片、叶丝及混合丝吸湿性居中，平衡含水率差异并不明显，膨胀丝吸湿性稍低于叶片、叶丝及混合丝。

纳入标准：①诊断为带状疱疹神经痛；②术前数字评分法 (numerical rating scale, NRS) 评分≥4；③年龄≥50 岁；④经非手术治疗（包括药物、传统疗法）疼痛未见明显缓解，并持续1～2 周；⑤初次接受PRF 治疗。

2.数据收集和结局指标

通过医院电子病历系统收集病人基线资料，并通过电话随访收集病人结局资料。病人基线资料包括年龄、性别、体重指数(body mass index, BMI)、HZ 累及部位、累及侧、前驱痛、前驱痛NRS 评分、前驱痛持续时间、触诱发痛、爆发痛、术前NRS 评分、合并症、术前药物服用情况、PRF 干预时间等。PRF 治疗方案在遵循常规临床诊疗标准的前提下，根据每个病人临床特点并与主管医师充分沟通后制定。从皮疹发作到初次接受PRF 治疗之间的时间定义为PRF 干预时间。

如果部件任务ti,,tk可并行执行，则将其视为一个虚拟任务tg(如图21中虚线框所示)，即tg=ti∪∪tk，则有：

Kim 等

根据皮疹发作时间将病人分为早期PRF治疗组（＜ 3个月）和晚期PRF治疗组（≥3个月）比较两组术后疗效，结果表明术后两组疼痛程度均减轻，早期PRF 组疼痛减轻程度明显高于晚期PRF组，这与本研究结果一致。但该研究只评估了为期12 周的疼痛缓解情况，而且未评估早期治疗对PHN 发生率的影响。本研究针对早期PRF 治疗的老年ZRN 病人进行为期6 个月的回顾性分析发现，两组术后各时间NRS 评分均低于术前。但与晚期治疗组相比，早期治疗组术后1、3、6 个月NRS评分下降明显，并且随着时间的延长出现进一步下降趋势。说明PRF 治疗ZRN 能获得较好的临床疗效，而早期PRF 治疗疗效更佳。此外，早期治疗组术后3、6 个月有效和完全缓解率明显高于晚期治疗组，说明早期PRF 治疗ZRN 不仅有良好的短期疗效，同样能获得满意的长期疗效。研究报道

，早期PRF 联合普瑞巴林治疗可明显减轻AHN 并有效预防PHN 的发生。急性期带状疱疹性三叉神经痛病人同样能从早期PRF 治疗中获益

。本研究中，早期治疗组发生PHN 的病人比例明显低于晚期治疗组，说明早期PRF 治疗能预防AHN/SHN 向PHN 的过渡，降低PHN 发生率。因此，中重度疼痛的老年ZRN 病人可能从早期PRF 治疗中获得较满意的短期和长期疗效，并有效预防PHN 的发生。

3.统计学分析

排除标准：①有重大神经缺陷（如感觉或运动缺陷或不对称反射）；②感染；③无法控制的严重合并症；④不受控制的精神障碍和交流障碍；⑤对造影剂或手术中使用的药物过敏；⑥术后更换镇痛药物种类；⑦术后增加镇痛药物治疗剂量；⑧失访、资料不全。

Zhu等[20]研究表明，在胰腺癌的SBRT治疗中，BED10≥60 Gy的患者放疗后6个月的肿瘤控制率相对较高，但未发现放疗剂量与生存期之间有明显相关性。本研究中，BED10≥60 Gy可延长患者总生存期和PFS。Krishnan等[21]报道，BED10>70 Gy可延长总生存期。这种由于提高剂量带来的生存获益可能与偏倚无关，因为该研究具有严格的纳入标准并对混杂因素进行了评估，但不能排除其他可能潜在的因素的影响，因此，该结果还需进一步验证。

结 果

1.基线特征

经倾向性评分匹配后，术后3、6 个月早期治疗组疼痛有效缓解率（分别为80.0%和84.0%）明显高于晚期治疗组（分别为40.0%和40.0%），差异有统计学意义(

＜ 0.01)。术后3、6 个月早期治疗组疼痛完全缓解率（分别为48.0%和56.0%）明显高于晚期治疗组（分别为12.0%和16.0%），差异有统计学意义（

＜ 0.01，见表3）。术后3、6 个月，早期治疗组中有13 例(52.0%)和11 例(44.0%)病人疼痛未完全缓解（NRS 评分＞ 2 的持续性疼痛），即发生PHN，但PHN发生率明显低于晚期治疗组（分别为88%和84%），差异有统计学意义(

＜ 0.01)。

研究发现

，将PRF 应用于背根神经节后，使脊髓背角的小胶质细胞活性下降。由于小胶质细胞可以通过释放各种与疼痛信号相关的细胞因子和趋化因子，而这些致炎细胞因子可调控初级感觉神经元上多种离子通道的表达，使神经元的兴奋性持续升高，导致外周敏化，还能使脊髓背角突触传递效率持续增强（即突触可塑性变化）引起中枢敏化，促使慢性神经病理性疼痛的进展。因此，PRF 可能通过小胶质细胞活性的下调，抑制致炎细胞因子活性，从而阻断神经病理性疼痛的进展。对PHN 病理生理学机制的研究发现

，神经可塑性可以沿着伤害感受性通路发生，其中外周敏化和中枢敏化在PHN 急性向慢性疼痛的过渡以及诊断和制订最佳治疗策略方面可能是重要的。因此，考虑早期应用PRF 可能会较早抑制神经系统发生可塑性变化，阻断向慢性疼痛的进展。

2.手术前后NRS 评分

经倾向性评分匹配后，组内比较，两组术后第1 天、1、3、6 个月的NRS 评分均低于术前，差异有统计学意义(

＜ 0.001)。组间比较，早期治疗组术后1、3、6 个月NRS 评分均低于晚期治疗组（

＜0.01，见表2）。

3.术后疼痛缓解率和PHN 发生率

将纳入研究的88 例ZRN 病人根据不同PRF 干预时间分为早期治疗组（＜ 3 个月，

= 50）和晚期治疗组（≥3 个月，

= 38）。根据人口学、疾病和治疗相关特征分析发现，在进行倾向性评分匹配之前，晚期治疗组爆发痛病人比例高于早期治疗组(

＜ 0.05)。由于两组基线水平不一致，为排除潜在混杂因素的影响，采用倾向性评分匹配法进行1:1匹配，匹配后两组病人除了PRF 干预时间外，其余特征差异均无统计学意义（见表1）。

4.手术前后PSQI 评分

经倾向性评分匹配后，组内比较，两组术后6个月PSQI 评分均明显低于术前，差异有统计学意义(

＜ 0.001)。组间比较，术前两组PSQI 评分差异无统计学意义，术后6 个月早期治疗组PSQI 评分低于晚期治疗组（

＜ 0.01，见表4）。

讨 论

既往已有研究报道早期、积极地使用抗惊厥药、三环类抗抑郁药、阿片类药物能有效缓解急性期疼痛，降低PHN 发生率

。最新一项回顾性研究发现

，早期（皮疹发作14 天内）使用辅助镇痛药物虽然能减轻AHN 和降低PHN 发生率，但治疗后3 个月早期和晚期药物治疗组疼痛缓解程度无明显差异，说明早期辅助镇痛药物治疗可能较难获得长期疗效。PRF 是临床上常用于治疗PHN 的一种微创、靶向选择性技术，具有良好的有效性、安全性和耐受性，并优于单纯药物或硬膜外阻滞治疗

。

根据PRF 干预时间分为早期治疗组（＜ 3 个月）50 例和晚期治疗组（≥3 个月）38 例。疼痛程度采用NRS 评分（分别于术前、术后第1 天、1、3、6 个月进行评估）。疼痛有效缓解定义为与术前相比NRS 评分下降≥50%；疼痛完全缓解定义为NRS 评分≤2，并持续3 个月；疼痛未完全缓解（NRS评分＞ 2，并持续疼痛）的早期治疗组被认为进展成PHN。睡眠情况由匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)进行评分，分别于术前、术后6 个月进行评估。

作为经济新常态发展的重要推手，“互联网+”及大数据思维等在带动传统产业创新发展的同时，也对传统产业转型后的定位及可持续发展路径等提出了新要求。基于此，面对互联网思维对传统行业的冲击，传统产业在转型期间需要应对的不仅仅是消费者难以把控、价值链盈利危机、经销商和客户等传统资源价值弱化、转型力不从心等问题，还需要考虑如何有效融合“互联网+”优势创造新业态和新服务模式，以及如何确保自身转型与升级的有序、有效性等。

ZRN 病人多伴有睡眠障碍，其原因考虑跟下行抑制系统功能降低有关。VZV 感染导致神经元功能紊乱，使下行抑制和兴奋之间失衡，兴奋作用占主导地位。因此，产生疼痛之外，可能会引起焦虑、抑郁等不良情绪和睡眠问题，病程持续时间越长，临床表现就越复杂，最终导致病人生活质量的下降

。为此，控制疼痛症状和缓解不良情绪成为PHN 的治疗重点。本研究发现，PRF 治疗能有效提高病人睡眠质量，其中早期治疗组在术后6 个月PSQI 评分低于晚期治疗组。表明早期PRF 干预可以改善ZRN 病人睡眠质量，间接说明该方案具有提高病人生活质量的作用。

本研究存在一些局限性，由于多数ZRN 病人在疼痛程度较重或经皮肤科治疗后未得到有效缓解时才会就诊于疼痛科，因此本研究中多数ZRN 可能具有难治性特点。本研究将早期治疗时间界限定义为＜ 3 个月，虽然不能完全说明介入治疗的最佳时间窗口，但研究结果仍可为急性期ZRN 病人提供了更多的治疗选择。此外，本研究以50 岁或50岁以上有中重度疼痛的ZRN 病人作为研究对象，因此中青年人群和/或轻度疼痛的病人是否能从早期PRF 治疗中获益需要进一步明确。本研究是回顾性设计，样本量较少，随访时间间隔较长，在资料收集时可能会存在一些无法控制的混杂因素，因此需要更高质量的前瞻性、大样本、长期观察的临床试验进一步的研究和探索。

综上所述，对于50 岁或50 岁以上中度至重度疼痛的ZRN 病人，早期脉冲射频治疗能有效提高临床疗效，其短期和长期疗效均显著。从某种意义上讲，早期脉冲射频治疗可能会预防急性带状疱疹神经痛向慢性疼痛的进展。

下班后，竹韵到菜市带了一些菜回去，回到家里的时候，龙斌姐姐和姐夫已经到了，姐夫陪龙斌喝茶吹牛皮，姐姐在厨房里忙碌。龙斌外甥到外地上大学了，两口子开了一间茶馆，生意还不错，姐姐怜惜弟弟弟媳过得艰难，竹韵每次请他们来吃饭，都要带些菜肴和酒水过来，搞得竹韵挺不好意思的。听说竹韵得到了一台电脑的奖励，而且是老板崇敬英雄送给龙斌的，姐姐姐夫都很高兴，龙斌更是兴奋得不得了。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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