转运蛋白通过激活脊髓背角星形胶质细胞自噬缓解神经病理性疼痛 *

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是一种慢性疼痛，国际疼痛学会 (IASP) 在ICD-11 中将NP定义为由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的慢性疼痛，其表现为自发疼痛、痛觉过敏及异常疼痛等

。NP 发病机理复杂，是一种难治性疾病，影响许多病人的生活质量，到目前为止，还没有一种好的方法来有效缓解NP

。因此确定新的潜在药物靶点以开发新型药物制剂尤为重要。

细胞自噬 (autophagy) 是一种细胞内高度保守的选择性降解的过程，主要通过溶酶体途径降解损坏的细胞器或细胞内的病原体。在正常情况下可以清除细胞内有害和过剩的细胞器及病原体，作为一种防御机制来抵御应激刺激（如寒冷、饥饿、缺血、缺氧等）对细胞造成的损伤，又称为保护性自噬。自噬的研究多数集中于肿瘤，后来也有学者研究证实自噬在神经退行性变、神经系统疾病中扮演着重要的角色。除了神经元外，星形胶质细胞在氧-糖缺乏的环境下也被证实存在保护性自噬

。近年来研究发现，脊神经结扎模型 (spinal nerve ligation,SNL) 可以导致星形胶质细胞自噬流受阻

，此外，利多卡因、钩吻素子等均可以通过激活星形胶质细胞自噬来缓解NP

。

18kDa 转运蛋白 (translocator protein, TSPO) 是一种高度保守的、包含169 个氨基酸的疏水性蛋白，主要定位于线粒体外膜，在类固醇甾体合成相关的腺体组织中表达较高。我们既往的实验研究发现，脊髓背角星形胶质细胞中的TSPO 在NP 发病机制中有重要意义，在脊髓背角主要分布在星形胶质细胞，外源性给予TSPO 受体激动剂能产生强效的镇痛作用，减轻痛觉超敏，缩短机体康复时间

。其中一条可能的机制是TSPO 激动剂能增强机体内源性抗应激保护机制，但具体情况仍不甚明了。考虑到自噬本身就是一种特殊的抗应激防御反应，并且星形胶质细胞的自噬在NP 中研究较少，因此，我们猜想TSPO 受体激动剂可能通过激活星形胶质细胞自噬来缓解NP。本研究拟采用大鼠L

SNL 模型观察术后脊髓背角星形胶质细胞自噬相关指标的变化，以及鞘内注射TSPO 受体激动剂后对其的影响。

方 法

1.实验动物及分组

成年雄性SD 大鼠，体重180～200 g，由上海交通大学医学院附属新华医院动物房提供（动物伦理审批号：XHEC-F-2021-009）。该实验分为两部分，第一部分将大鼠按随机数字表法分为三组（每组12 只），假手术组（Sham 组）：暴露神经但不结扎；对照组（SNL 组）：结扎L

脊神经；TSPO 受体激动剂Ro5-4864 处理组（Ro 组）：结扎L

脊神经后第3 天（D3）开始鞘内注射Ro5-4864 连续3 天。第二部分将SNL术后大鼠随机分为两组（每组9只），TSPO 受体激动剂Ro5-4864 处理组（Ro 组）：结扎L

脊神经后第3 天(D3)开始鞘内注射Ro5-4864连续3 天；自噬诱导剂Rapamycin 处理组（Rap 组）：结扎L

脊神经后第3 天开始鞘内注射Rapamycin连续3 天。

第一部分实验选取雄性SD 大鼠共36 只随机分为三组，其中行为学观察总长14 天（每组6 只），分别于术后D7和D14两个时间点处死动物并取材（其中每个时间点3 只用于蛋白印迹检测，3 只用于免疫荧光检测）。第二部分实验选取SNL 术后雄性SD 大鼠共18 只随机分为两组，其中行为学观察总长14 天（每组6 只），分别于术后D7 和D14 两个时间点处死动物并取材进行蛋白印迹检测（每个时间点每组各3 只，其中D14 为测完行为学后随机取材3 只）。

2.主要试剂

TSPO 受体激动剂Ro5-4864、自噬诱导剂Rapamycin（分子式C51H79NO13，分子量914.17，已用DMSO 溶解）和二甲基亚砜 (DMSO) 均购自Sigma-Aldrich 公司。Ro5-4864 溶于8%DMSO 中，术后第3 天开始连续鞘内给药3 天，每日2 μg（浓度0.2 μg/μl，体积10 μl）；Rapamycin 溶于8.72%DMSO 中，术后第3 天开始连续鞘内给药3 天，每日4 μg（浓度0.4 μg/μl，体积10 μl）；假手术组和SNL 组给同等剂量的8.72%DMSO。

3. SNL 模型的建立

夏冰从书房退出来，穿过旁边那道门，左拐进入后花园。月季的香味儿混在夜雾里，浮在空气中。只有在寂静的夜里，花的香味儿才如此纯净，如此浓郁。夏冰有一些陶醉了，但很快想起自己并不是来赏花的。他打算明天晚上再来。穿过后花园，有一道小门，通往河边。他准备从小门翻出去。

2%戊巴比妥钠40 mg/kg 腹腔注射麻醉（注射前应进行回抽，无血液回流即可注入麻醉药，角膜反射消失为麻醉满意标准），取俯卧位，固定四肢和头部于手术台上，用剃毛机对手术部位进行备皮，用碘伏消毒皮肤，在平大鼠髂棘（L

棘突间隙）背部正中偏左切开皮肤，大约2～3 cm，钝性分离腰椎左侧的椎旁肌肉，分离肌肉后暴露L

横突，用弯剪剪掉L

横突（注意剪刀开口紧贴横突，防止剪断神经），继续钝性分离，充分暴露L

，用5-0丝线行L

脊神经结扎，sham 组仅暴露神经即可，然后逐层缝合肌肉和皮肤。手术过程均保持在无菌条件下进行，手术时间约20～30 min。

4.鞘内注射

2%戊巴比妥钠40 mg/kg 腹腔注射麻醉，取俯卧位，为了使椎间隙尽量分开以便穿刺给药，在大鼠腹部垫支撑物。在平大鼠髂棘L

间隙用10 μl 尖头微量进样器进行椎管穿刺，大鼠出现突然地侧向甩尾说明穿刺成功，注射药物后暂停几秒拔出微量进样器。Ro 组给予Ro5-4864 2 μg/10 μl (DMSO 浓度8%)，Rap 组给予RAPA 4 μg/10 μl（DMSO 浓度8.72%），假手术组和SNL 手术组给予相同体积相同浓度的DMSO。

5.行为学分析

（1）一般行为变化：实验过程中，在每个时间点观察各组大鼠的精神状态、皮毛光泽程度、鼻腔是否出血、饮食情况、大小便情况。SNL 模型后观察伤口愈合情况，有无伤口裂开、化脓、感染等情况。重点观察术前和术后大鼠姿势、步态，走路协调情况，左侧后爪是否畸形、外翻，是否拖足，是否有舔、咬、剧烈抖动左侧后爪等现象。

（2）50%机械缩足反射阈值 (50% mechanical withdrawal threshold, 50% MWT）测定

采用的Up-Down 方法测量并计算50% MWT。测量时间为术前(D0)、术后第1 天(D1)、术后第3天(D3)、术后第7 天(D7)、术后第14 天(D14)。将确认好组别、编号的大鼠放置于金属网上的盒中，等待15～30 min，直到大鼠对陌生的环境保持安静（不对笼子进行探索，不自我舔舐），采用不同折力的

Frey 作用于大鼠左侧掌跖部无毛处，

Frey 呈“S”型或“C”型，作用时间为6～8 s（参考文献有的2～3 s，有的6～8 s，如果出现阳性快速抬足只需2～3 s，但阴性或出现舔足需要保持时间稍微长一点），相邻间隔至少7 s，出现快速抬足或者舔足记为阳性反应。首先用2.0 g 的纤维丝开始刺激，若为阴性则选用刺激强度递增的相邻纤维丝刺激；若为阳性则选用刺激强度递减的相邻纤维丝刺激，反复测量，根据预实验结果确定测量最大纤维丝为26 g，最小为0.4 g，采用的Up-Down 方法推算阈值并计算50% MWT。

收入：丈夫每月能挣28美元。婆婆每月从前述卖房资金中获得8美元。丈夫在卖房的资金中也分得一份，但是他把钱用于支付与前妻的婚礼和前妻的葬礼，以及用于与现任妻子的婚礼等费用。

6. Western Blot 检测

为进一步观察自噬蛋白含量变化，进行了Western Blot 检测，结果显示：与Sham 组相比，SNL 组Beclin1、LC3II 及LC3-II/LC3-I 在D7、D14显著升高，差异有统计学意义（

＜ 0.01，见图3A, B），SNL 组p62 在D7、D14 升高（

＜ 0.01，见图3C）。与SNL 组相比，Ro 组Beclin1、LC3-II、LC3-II/LC3-I在D7 显著升高（

＜ 0.01，见图3A, B），Ro 组Beclin1 在D14 升高（

＜ 0.05，见图3A），Ro 组LC3-II 在D14 升高（

＜ 0.01，见图3B）；Ro 组p62在D14 显著降低（

＜ 0.01，见图3C）。

7.免疫荧光

TSPO 广泛存在于体内各种组织中，在与类固醇合成相关的腺体分泌组织中表达水平较高（如肾上腺，性腺，脑细胞），并介导胆固醇从线粒体外转运到线粒体内，这是类固醇及神经甾体合成的限速步骤

。在中枢神经系统中，正常生理状态下TSPO 的含量很少，主要分布在神经胶质细胞（星形胶质细胞与小胶质细胞）和少量神经元中。我们既往的实验也证明TSPO 参与了神经病理性疼痛的调控，在脊髓背角主要分布于星形胶质细胞，鞘内单次注射TSPO 受体激动剂Ro5-4864 即可明显减轻痛觉超敏，可能的机制包括增加类固醇激素的合成

、减轻损伤信号从星形胶质细胞到神经元的传导以及激活机体的内源性保护机制

等，但具体机制还有待继续研究。有研究证实神经甾体类激素可以激活星形胶质细胞的自噬

。此外，有研究表明TSPO 结构中包含了与自噬相关的基因ATG8（即LC3）的结构域

。因此，我们猜测TSPO 可能通过激活自噬来缓解神经病理性疼痛。因此在本实验中，我们选取了LC3、Beclin1 和p62 作为检测自噬的主要指标，LC3 又分为LC3I 和LC3II，LC3II 在自噬的发生中发挥着至关重要的作用，被认为是检测自噬的最重要指标。本实验结果显示， SNL 造模后D7、D14 两个时间点，SNL 组在D7、D14 脊髓Beclin1、LC3 Ⅱ表达增加，p62 表达增加，表明SNL 本身作为一种损伤刺激会激发自噬现象，但p62 的增加提示自噬降解过程抑制，自噬流受阻。这与先前的许多实验结果类似，Chen 等

发现CCI 模型会导致自噬流受阻；Liu 等

在综述中总结了不同模型导致的NP 中发生的自噬障碍。而鞘内注射Ro5-4864 后SNL 大鼠在D14 脊髓Beclin1、LC3II 增加并大于D7，p62 明显降低，提示脊髓自噬明显增加，自噬流过程顺畅。LC3 在脊髓背角的免疫荧光强度与蛋白印迹结果一致。此外，LC3 与星形胶质细胞标志蛋白GFAP 共染显示，SNL 模型脊髓背角星形胶质细胞自噬增强，鞘内给药Ro5-4864 后脊髓背角星形胶质细胞自噬更强，以上结果与我们猜测一致，TSPO 可能通过激活脊髓背角星形胶质细胞自噬来缓解神经病理性疼痛。

8.统计学分析

本研究发现SNL 可以引起大鼠发生神经病理性疼痛的同时诱发脊髓背角星形胶质细胞自噬激活，鞘内注射TSPO 受体激动剂Ro5-4864 可以降低大鼠痛觉超敏，脊髓背角星形胶质细胞的保护性自噬增加强化，其中机制可能与激活线粒体PGC-1α相关通路有关。

为了进一步观察TSPO 受体激动剂Ro5-4864的作用，采用了经典的自噬诱导剂Rapamycin 与Ro5-4864 进行对比，试图比较两者在镇痛和对自噬蛋白表达影响上是否作用相当。SNL 术后第3 天对大鼠连续鞘内注射TSPO 受体激动剂（每日2 μg，连续3 天）或Rapamycin（每日4 μg，连续3 天）。与Ro 组相比，Rap 组50% MWT 在D7 低于Ro 组，差异有统计学意义（

＜ 0.01，见图5A）。Western Blot 检测自噬蛋白显示，与Ro 组相比，Rap 组Beclin1 在D7 差异无统计学意义(

= 0.338)，D14降低差异有统计学意义（

＜ 0.01，见图5B）；Rap组LC3-II 及LC3-II/LC3-I 在D7、D14 均降低（

＜0.01，见图5C）。

结 果

1.一般行为学变化

SNL 术后大鼠精神状态尚可，皮毛逐渐变黄及愈发无光泽，术后1 天部分大鼠出现鼻腔出血（术后1天大鼠可能出现打架、舔咬伤口等情况，会出现鼻子有血的情况，但之后会恢复正常，如未恢复正常，则需要剔除）之后恢复正常，体重增长减慢，饮食饮水减少，大小便正常。术后3 天左右大鼠自行咬掉缝线，伤口无裂开、化脓、感染等情况。术后大鼠左侧后足自发性抬起，后爪足趾并拢外翻，避免患肢着地，无拖足现象，有时出现舔、咬、剧烈抖动患肢的现象。随着时间延长，术后大鼠状态有所改善。

2.第一部分实验结果

（1）鞘内注射TSPO 受体激动剂Ro5-4864对SNL 大鼠机械痛阈的影响：SNL 组从术后第1天开始，直到本实验观察结束（即术后第14 天）50% MWT 显著降低，术后第7 天降到最低，与Sham组相比差异有统计学意义（

＜ 0.01，见图1）。SNL 术后第3 天开始连续鞘内注射TSPO 受体激动剂Ro5-4864 每日2 μg，共3 天。Ro 组在术后第7 天、术后第14 天50% MWT 显著升高，与SNL 组相比差异有统计学意义（

＜ 0.01，见图1）。

社会工作者用于给予病人的金钱犹如药物对于医生一样——是治疗中颇具价值的援助措施。如果没有社会工作者来管理金钱和提供其他方式的帮助，或者是没有医生开具的处方药物和提供的其他治疗，单纯是药物或是金钱本身，情况要远比不足够更加糟糕。社会工作者最主要的训练需求是发现、识别、研究和处理问题。

（2）鞘内注射TSPO 受体激动剂 Ro5-4864 对SNL 大鼠脊髓自噬相关蛋白的影响：首先采用免疫荧光的方法对脊髓背角LC3 荧光强度的时像变化进行了观察，结果显示：相比Sham 组，SNL 组D7、D14 增强；相比SNL 组，Ro 组D7、D14 增强（见图2A）。为了进一步观察脊髓背角星形胶质细胞发生自噬的情况，我们采用LC3 与星形胶质细胞标记物GFAP 共染的方法，结果显示：与Sham 组相比，SNL组星形胶质细胞和LC3 共染增多；与SNL 组相比，Ro 组星形胶质细胞和LC3 共染增多（见图2B）。

2%戊巴比妥钠40 mg/kg 腹腔注射麻醉，放血处死大鼠，咬骨钳分离椎板，迅速取出L

、L

脊髓，液氮速冻后放入-80℃冰箱保存。各样本称取等量组织标本，按比例加入裂解液和蛋白酶抑制剂，然后组织碾磨，12,000 r/min、4℃离心10 min，取上清液，BCA 法测定蛋白浓度。将20 μg/well 总蛋白加入SDS 上样缓冲液，100℃变性10 min。采用 12.5%十二烷基硫酸钠一聚丙烯酰胺凝胶电泳(sodium dodecyl sulfate -poly-acrylamide gel electrop horesis, SDS-PAGE)，蛋白转至0.45 μm PVDF 膜，转膜时恒流 300 mA，转膜时间根据所需蛋白来定（LC3 25 min，其他蛋白60 min）。快速封闭液封闭15 min，抗LC3A/B 抗体（兔源，1:1000，Cell Signaling Technology, 美国）、抗Beclin1 抗体（兔源，1:1000，Cell Signaling Technology, 美国）、抗p62抗体（兔源，1:1000，Cell Signaling Technology, 美国）、抗actin 抗体（兔源，1:1000，Cell Signaling Technology, 美国）、抗PGC-1α 抗体（兔源，1:1000，abcam），4℃摇床孵育过夜。TBST 冲洗10 min×3 次，辣根过氧化物酶标记二抗（1:1000，碧云天，中国），室温孵育1 h，TBST 冲洗10 min×3 次，ECL 显色曝光。结果用目的蛋白与内参的灰度比值代表目的蛋白的相对表达量。

（3）鞘内注射TSPO 受体激动剂 Ro5-4864 对SNL 大鼠脊髓PGC-1α 蛋白的影响：PGC-1α 及其下游的多种转录因子被证实是线粒体动态调节的关键要素，并在细胞自噬和线粒体自噬中都起着重要作用。结果显示，与Sham 组相比，SNL 组D7、D14 PGC-1α 蛋白降低，Ro 组D7、D14 PGC-1α 蛋白升高，差异有统计学意义（

＜ 0.01, 见图4）；与SNL 组相比，Ro 组在D7、D14 PGC-1α 蛋白升高（

＜ 0.01，见图4）。

3. 第二部分实验结果

教学的意义在于使学生拥有终身发展，并且适应社会的知识储备以及能力。利用网络的发展与高中物理教学相结合，能够有效提升学生对于社会科技发展的敏感度，这对于学生个人未来发展具有重要意义。同时，多样化的网络技术也产生了各具风格和内涵软件平台，可以有效改善一些现实的限制，诸如试验的设备等，也可以增强教师与学生和家长的联系，使教学活动范围从局限于学校，到建立真正的学校家庭学习体系，更重要的是教师可以从新利用这些平台，实现对学生多方面能力的综合培养。

讨 论

第一部分各组动物分别在D7、D14 取材，麻醉之后开胸经左心室先灌注生理盐水，再灌注4%多聚甲醛进行全身固定，取出L

、L

脊髓放入4%多聚甲醛进行后固定，石蜡包埋制作切片。石蜡切片进行脱蜡，脱蜡后放入pH = 6.0 的柠檬酸抗原修复液中进行抗原修复，在圈内滴加BSA 孵育30 min。在切片上滴加PBS 稀释好的一抗（Sham、SNL、Ro 组单染D7、D14 只加入LC3 抗体，Sham、SNL、Ro组双染D14 天加入LC3 与GFAP 的混合抗体），4℃孵育过夜。pH = 7.4 的PBS 洗涤5 min × 3 次，加入相应种属的二抗，避光室温孵育50 min。pH = 7.4 的PBS 洗涤5 min×3 次，圈内加入荧光淬灭剂5 min，流水冲洗20 min。封片，使用荧光显微镜扫描拍照。

岩鹰有啄食岩石的习惯。据说，它们的喙像钢钩一样坚硬，并且能够不停地生长，为了让喙保持在一个合适的长度，它们每天都会啄食坚硬的石体。食进去的岩石，经它们的胃腐蚀消化，再与其他排泄物一并排除，便成了“石蜕”。这是制作桑料的关键材料，有了它们的加入，即使在最狂烈的山风下，桑烟也不偏不摇，直直向上，将云浮人的信愿准确地传达给神明。

过氧化物酶体增殖活化受体γ 辅助活化因子1α(α subunit of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1, PGC-1α) 是PGC-1 家族的成员之一，是与能量代谢关系密切的转录辅助活化因子。PGC-1α 及其下游的多种转录因子被证实是线粒体动态调节的关键要素，并在细胞自噬和线粒体自噬中都有重要作用

。既往的研究表明，激活PGC-1α对亨廷顿舞蹈症小鼠和糖尿病外周神经病变大鼠有神经保护作用

。本研究发现，SNL 会降低大鼠脊髓背角PGC-1α 的表达，这与神经病理性疼痛可以导致PGC-1α 蛋白降低一致

。相比SNL 组同一时间点，Ro 组PGC-1α 在D7 和D14 活化，提示鞘内注射Ro5-4864 可能通过激活PGC-1α 相关通路来激活自噬和缓解NP。TSPO 激动剂是否可以通过激活PGC-1α 来上调多种下游的核转录因子来调控自噬的发生，需要我们后期进一步研究证实。

为了再次验证TSPO 受体激动剂的作用，在第二部分实验中采用了经典的自噬诱导剂Rapamycin与之进行了比较。结果发现Rapamycin 也有类似的镇痛作用但是效果不如Ro5-4864, Beclin1 和LC3 的变化趋势与Ro5-4864 接近，但效果也比Ro 略差。导致两者差异的其中原因尚不完全明确，推测可能的一个原因在于TSPO 受体激动剂的治疗效果是多重机制的，因此激活星形胶质细胞保护性自噬只是众多机制之一。近年来，许多研究都关注于TSPO在NP 中是如何发挥作用的。有研究认为，TSPO 配体可以促进类固醇的合成

，此外，苏颖等

研究结果显示，孕酮通过调节DRG、SDH 与生殖内分泌靶器官睾丸和疼痛相关区域腺苷信号通路的上游信号和下游信号来缓解大鼠NP，初步认为TSPO可能通过增加类固醇的合成来缓解NP。NP 发生与线粒体有一定的关系，有研究认为TSPO 可以调节线粒体功能

，那么TSPO 可能通过调节线粒体功能来缓解NP。NP 的发生也可能与神经炎症反应有关，TSPO 被广泛用于PET/SPECT 成像作为神经发炎的标志

，TSPO 受体激动剂Ro5-4864 可以降低TNF-α 水平，一定程度缓解炎症因子的升高

。近年来TSPO 配体作为示踪剂可以通过PET-CT来检测神经系统中TSPO 的表达，并且已经进入临床试验阶段，为神经系统疾病的诊断、治疗提供依据

。其他更为详细的机制还需要后期进一步的研究去发现和证实。

查尔森合并症指数是一种简单、快捷评价患者基础疾病严重程度的评分系统，由查尔森于1987年提出，包含19种常见基础疾病，每种疾病的危险程度以分数的形式进行量化，使用方便，可在患者入院询问病史后快速得出，也可直接从病历资料中计算得出[11]。目前许多研究已表明，合并症对癌症患者生存率及预后有明显影响，尽管国外已有多篇文献报道应用CCI对前列腺癌手术预后进行预测[14-15]，但国内应用CCI预测前列腺癌根治术后患者预后的研究还较少。

从教育属性看，“教育具有上层建筑与生产力的双重属性与双重职能” [8]81-86。对高职院校来说，人才培养的思想性和技术技能的应用性至关重要。要把握办学定位，遵循高职办学规律，“践行以学生为主体、以实践为主线、以提高实践能力为目的的职业教育办学宗旨”[9]。

综上所述，本研究证实在SNL 大鼠急性期给予TSPO 受体激动剂Ro5-4864 可能通过上调PGC-1α相关通路来激活脊髓背角星形胶质细胞的保护性自噬，从而缓解NP。TSPO 在NP 中发挥着重要作用，作为NP 诊断和治疗的潜在靶蛋白，为NP 的诊断和治疗提供了新的思路。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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