HBV感染患者经核苷(酸)类似物抗病毒治疗后病毒血症的临床分析*

核苷(酸)类似物(NAs)广泛运用于慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒的治疗，可有效抑制HBV DNA的复制，改善肝脏炎症，长期治疗可以逆转肝纤维化，降低失代偿期肝硬化并发症和肝癌的发生率

。但近期发表的一些数据显示，即使接受一线药物ETV治疗后，仍有19.9%～37.9%的CHB患者出现低病毒血症(LLV)HBV DNA持续或间歇大于检测下限但小于2 000 IU/ml)，4.20%～6.12%患者HBV DNA≥2 000 IU/ml

。我们对HBV感染经NAs治疗至少1年的慢性肝病患者采用高灵敏度核酸定量方法对其HBV DNA进行检测，分析抗病毒治疗后病毒血症临床特点并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2018年1月至2019年12月在湖北医药学院附属十堰市太和医院感染科病房服用NAs治疗(包括NAs单药治疗和联合治疗)的HBV感染相关慢性肝病患者541例。根据HBV DNA水平分为3组，其中HBV DNA<20 IU/ml组患者男288例，女100例，平均年龄(52.8±9.8)岁，病程1～15年；LLV组患者男84例，女38例，平均年龄(54.1±10.8)岁，病程1～15年；HBV DNA≥2 000 IU/ml组患者男24例，女7例，平均年龄(51.7±10.5)岁，病程1～12年；3组患者的一般资料相比，差异无统计学意义(

>0.05)。

1.2 诊断标准 所有CHB及肝硬化患者的诊断均依据我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中的诊断标准

，原发性肝癌患者的诊断依据《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》中的诊断标准

。

1.3 纳入标准 ①确诊为CHB或进展为肝硬化、肝癌的患者，性别不限；②年龄18～85岁；③规律服用NAs≥48周者；④HBV DNA定量采用高灵敏度核酸检测者。

1.4 排除标准 ①同时合并其他病毒性肝炎(如甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及其他病毒感染等)、自身免疫性肝病及遗传代谢性肝病、酒精或药物引起的肝病者；②免疫受损患者(服用化疗药、糖皮质激素、免疫抑制剂等)；③曾行或正在行干扰素治疗的患者；④合并有其他部位原发肿瘤的患者；⑤妊娠者。

对破坏后的样品进行HPLC分析，结果（见表5）表明：盐酸度洛西汀肠溶胶囊在酸、氧化破坏中有明显降解，在碱、光照和高温条件下表现较稳定；各破坏条件下物料守恒，产生的杂质峰能与主峰有效分离，经破坏后的空白辅料溶液均不干扰样品中杂质的检测。说明该色谱条件专属性较强，可有效检出各破坏的杂质。

2.1 3组患者病例数分布情况 见表1。

2 结果

2.3 3组患者一线、二线NAs单药治疗后情况 见表3。

2.2 3组患者病种分布情况 见表2。

鉴于罐壁泡沫系统存在的问题，近年来研发了浮盘边缘式泡沫系统，泡沫喷射口堰板与二次密封支撑板之间有一定空隙，从而规避了大风和雨水对泡沫的稀释问题，但仍存在泡沫充满空隙时间较长的问题，原因在于泡沫先覆盖金属支撑板才能进入密封圈内部空隙[9]，管道维修难度大，只有在储罐检修期间才能进行。相对罐壁泡沫管道，浮盘边缘泡沫管道耐腐蚀、耐高温、耐高压性能要求很高，建设成本高。

本研究中，153例(28.28%)检测出HBV DNA，病毒载量>2 000 IU/ml有31例(5.73%)，主要见于使用二线抗病毒药物及频繁换药的患者；122例(22.5%)病毒载量<2 000 IU/ml但大于检测下限即目前受到广泛关注的LLV，这部分患者若是采用普通HBV DNA检测方法不容易检测出来从而造成漏诊，采用高灵敏度的检测方法可以有效减少漏诊。

3 讨论

我们的研究结果提示LLV可能是部分CHB患者即使口服NAs抗病毒治疗仍进展为肝癌的原因。Kim等

的一项研究发现LLV是肝癌的独立危险因素，且存在LLV的肝癌患者总生存率较低。因此重视LLV的监测和处理对于进一步降低CHB患者肝癌的发生率是有帮助的。

2.4 3组患者的临床资料 见表4。

1.5 观察指标 ①HBV DNA定量水平；②HBsAg水平；③肝功能。所有数据均从临床电子病历系统及检验数据库中调取。

乙型肝炎病毒感染呈世界性流行，全球约有2亿多慢性HBV感染者。HBV感染肝病演变的三部曲是肝炎-肝硬化-肝癌，据WHO报道，2015年全球约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中因肝硬化和肝癌死亡的分别占52%和38%

。既往大量队列研究证实，血清HBV DNA是CHB病程进展最主要的推手，高病毒载量与肝硬化和肝癌的发生成正相关

，但近期国外学者研究发现，持续性低水平的HBV DNA复制状态也会进一步引起肝纤维化、肝硬化、肝癌等病变

。由于国内核酸定量检测水平参差不齐，导致LLV不能检出，从而不能及时调整抗病毒治疗方案，因此对NAs抗病毒治疗后存在的病毒血症，尤其是LLV应引起高度关注。

目前有研究报道ETV治疗12个月仍可测出病毒的患者，维持原方案耐药率增加

。因此HBV感染相关慢性肝病患者使用NAs治疗至少1年时，应该进行高灵敏度HBV DNA定量检测，早期发现LLV，必要时行耐药基因检测，及时调整治疗方案。

他不说假话、空话、违心话，只说真话、实话、心里话。“正”者，“真”也。“正常人”就是“真丈夫”而非伪君子。做“真人”才有人性、人味！

本文选取我院于2015年3月至2017年1月收治的118例胃癌术后化疗患者作为研究对象,对照组患者术后给予常规护理,观察组患者给予针对性护理,包括心理干预护理、健康知识教育、家庭支持教育,研究结果显示对照组的SAS评分为(55.31±9.71)分,观察组的SAS评分为(43.94±8.81)分,两者相比差异显著,具有统计学意义(P<0.05),综上所述,针对性护理可以有效缓解胃癌术后化疗患者焦虑的情绪,树立起患者对于治疗的自我的信心,保证患者抱着积极配合的心态进行正常有效的治疗,值得临床推广与应用。

结果还提示HBsAg水平在一定程度上反映HBV复制水平，与其他学者的研究结果一致

。高水平HBsAg患者在抗病毒治疗过程中可能更容易检出LLV，对于这部分患者应该给予更多关注。我们同时发现LLV可能与持续性的肝脏炎症活动有关；也可能是NAs治疗期间肝脏纤维化进展的重要因素，与其他学者研究结果一致

。

盐敏感品种IR64、VSR156转录因子分析的结果表明，有21个相同的转录因子，隶属于7个转录因子家族（图1）。对表达活性上调或下调方向一致的转录因子进行研究，结果表明，有5个转录因子家族的10个转录因子为表达方向一致的重叠转录因子，其中盐胁迫下上调表达的有8个转录因子，下调表达的有 2个转录因子，这些转录因子家族有bHLH、E2F/DP、HSF、MYB、NAC、WRKY（表2）。

NAs广泛用于CHB抗病毒治疗无疑是近年来乙型肝炎治疗革命性的进展，能有效地抑制病毒复制，减少肝硬化和肝癌的发生，大部分患者经过有效地抗病毒治疗能够将病毒水平降到不可测，但仍有部分患者体内的HBV没有被有效抑制，这些患者大部分表现为LLV，也有少部分患者病毒含量较高，如不及时发现和处理，可能成为病情进展的重要原因。本研究观察了经NAs抗病毒治疗后HBV DNA载量的分布情况，分析了LLV患者的临床特点，对CHB患者抗病毒治疗的监测和处理具有一定的理论和实践意义，但由于本研究是一项回顾性研究，入组患者观察指标数据均选取的是横断面的结果，只能反映当次的检测情况，今后需要大样本前瞻性研究来进一步证实结论。

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