恩替卡韦联合氧化苦参碱治疗对肝纤维化患者肝功能及肝纤维化指标的影响*

肝纤维化是由于肝细胞坏死和炎症刺激导致，使肝脏内胶原等细胞外基质的增殖和降解失去平衡，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程

。有研究表明，肝纤维化的病理过程是可逆的,早期诊断和及时有效的治疗可预防肝纤维化的发展，但目前尚无特别有效的药物。我们采用恩替卡韦联合氧化苦参碱治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月在我院消化科住院的患者98例，诊断均符合《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》中慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断标准

，分为恩替卡韦组和联合治疗组各49例。恩替卡韦组患者中男32例，女17例；年龄23～56岁，平均(37.53±15.67)岁。联合治疗组患者中男28例，女21例；年龄26～52岁，平均(37.05±16.15)岁。排除伴有严重心肾功能障碍、失代偿期肝硬化、肝性脑病者、肝癌进展期、其他原因引起肝纤维化者，妊娠及哺乳期妇女。两组患者在性别、年龄、病情等一般资料方面比较差异无统计学意义(

>0.05)，有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者及家属对本研究知情，并签署知情同意书。

农村经济正处于不断发展的重要阶段，也是我国政府重点关注的一个问题。农业经济管理可以为农村经济发展提供充分的理论基础、有效的解决方案、良好的经济利益及切实的技术支持，希望得到越来越广泛的重视与支持。

1.2 治疗方法 两组患者均进行常规保肝对症治疗，恩替卡韦组患者在常规治疗的基础上口服恩替卡韦(苏州工业园区药科大新药开发中心有限公司生产，国药准字：H20133073，规格：0.5 mg/片)治疗， 1片/次, 1次/d。联合治疗组患者在恩替卡韦组治疗的基础上口服氧化苦参碱(正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字：H20010763，规格：0.1 g/粒)，3粒/次，3次/d，3个月为1疗程。

1.3 观察指标 ①观察两组患者治疗前后肝功能的变化，采用全自动生化仪罗氏P800检测。②观察两组患者治疗前后肝纤维化指标(PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN)的变化，采用放射免疫法检测。③观察两组患者治疗前后炎症指标(IL-6、IL-8、IL-2、IL-10、TGF-β1、IFN-γ、TNF-α)的变化，采用酶联免疫吸附试验法(ELISA法)检测。④观察两组患者治疗前后不良反应发生情况。

2.2 两组患者治疗前后炎症指标的变化 见表2、3。

2.5 两组患者临床疗效比较 见表6。

2 结果

2.6 两组患者不良反应发生情况比较 见表7。

通过合作学习的方式，学生能够更好地掌握语文知识的学习，并促进其积极性的提升，进而激发小学生对该课文学习的乐趣，更好地解决其在学习过程中存在的问题，实现学生合作能力的提升。通过运用这种学习方式，师生与生生之间的情感都会得到升华，学习效率也被大大提升。由于社会各因素所产生的影响，导致很多学生与人交流时的难度不断增大，更加以自我为中心。通过合作学习的方式，使同学之间的交流更加密切，学生心理与人格等都会得到完善，进而实现快速成长。

2.3 两组患者治疗前后肝功能的变化 见表4。

为了更直观的表现小学生口算速度发展的趋势，以年级为横坐标，速度为纵坐标，对加法和减法共7种口算速度的年级发展趋势折线图进行分析，具体情况如图1所示．

2.4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标的变化 见表5。

通过几十年的发展，我国水利建设已经迈入新的阶段，规划、设计、施工、运行与管理的理论与技术水平已经有了显著提高，部分领域已达到世界领先水平。目前，我国已经开始从传统水利向现代水利转变，其中资源水利、环境水利与生态水利成为民生水利的主线，水利科技也随之得到迅猛发展。

1.4 临床疗效评价标准 显效：肝纤维化、肝功能指标改善90%以上，患者临床体征完全消失，生活正常。有效：肝纤维化、肝功能指标等改善50%～90%，患者临床体征好转，可以进行日常工作。无效：肝纤维化、肝功能指标改善的幅度低于50%，与治疗前相比，患者临床体征没有改善，甚至加重，生活无法自理。总有效率=(显效数+有效数)/总例数。

2.1 两组患者肝功能、肝纤维化、炎症指标好转时间比较 见表1。

3) 将液压油管路上的90°直角弯头全部换成平滑过渡的大弯头,从流体力学的角度看，平滑的大弯头产生的压损小于直角弯头所产生的压损。

3 讨论

肝纤维化是指肝内结缔组织异常增生，以门管区及肝小叶内纤维组织的异常增生和沉积为特征，导致肝脏结构变形，进一步加重肝功能损害

。肝纤维化的形成主要是由胶原蛋白、蛋白多糖、糖胺多糖等细胞外基质的异常增殖引起的，这是许多慢性肝病发展为肝硬化的必要病理过程

。肝纤维化是所有慢性肝病的共同病理基础,病毒性肝炎、代谢紊乱和营养紊乱、胆汁淤积、自身免疫性损害等因素可引起肝纤维化。病毒性肝炎在中国比较普遍，是导致肝纤维化的主要疾病。肝纤维化继续发展，25%～40%的患者最终会发展成肝硬化。在肝硬化之前，肝纤维化可以逆转

。肝纤维化是慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌之间的关键中间环节，是慢性乙型肝炎发展为终末期肝硬化的必要病理过程

。本文研究显示，恩替卡韦联合氧化苦参碱可有效降低肝纤维化患者IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平。

恩替卡韦是一种选择性抑制HBV逆转录酶聚合酶的脱氧鸟嘌呤核苷类药物，具有安全、方便、耐药低等优点。口服后可在肝细胞中转化为活性三磷酸盐，通过与天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤竞争，抑制HBV-DNA聚合酶活性，干扰HBV复制过程

。恩替卡韦通过抑制HBV复制，降低肝脏炎症程度，逆转假小叶性肝硬化的形成，促进肝功能恢复。氧化苦参碱是以苦参碱和苦参根中提取的苦参次碱-15-酮为基本结构的化合物。苦参碱具有抗过敏作用，能抑制炎症介质的释放，降低毛细血管的通透性，抑制肉芽组织的增殖，其抗炎作用与氢化可的松相似，见效快、作用持久

。本文研究显示，与恩替卡韦组相比，联合治疗组患者肝功能、肝纤维化、炎症指标好转时间显著缩短，表明应用恩替卡韦联合氧化苦参碱治疗肝纤维化患者效果更显著。

IL-2是一种重要的细胞因子，在人体免疫系统中起调节作用，具有增强免疫力、抗肿瘤、抗感染等生物活性，可治疗恶性肿瘤、肝炎等疾病

。IL-6水平升高可促进肝脏炎症反应，刺激肝纤维化，加重肝硬化

。IL-10也称为细胞因子合成抑制因子，是一种多效性细胞因子，在多种类型细胞中发挥免疫抑制或免疫刺激的作用

。IL-8是趋化因子家族的一种细胞因子，在参与和调节人类生殖生理和病理过程的作用已得到肯定，其作用机制之一就是与其特异性受体结合而发挥作用

。TGF-β1是一种纤维性因子，促进肝细胞损伤、坏死、甚至凋亡。它对肝细胞有影响并促进它们转化为肌成纤维细胞

。TNF-α是一种肿瘤坏死因子，是一种能直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞没有明显毒性的细胞因子

。本文研究显示，调控IL-2、IL-8、IL-6、IL-10、IFN-γ、TGF-β1、TNF-α的水平，可减轻肝组织的炎性反应,减轻肝脏的毒性损伤。

ALT主要存在于各种细胞中，尤以肝细胞为最多，整个肝脏的转氨酶含量大约是血液中的100倍

。TBil是直接胆红素和间接胆红素的总和,间接胆红素是指不与葡糖醛酸结合的胆红素

。AST分布在心肌、肝脏、骨骼肌、肾脏中

。Alb/Glb在肝脏中产生，当肝功能受损时,白蛋白产生降低,减少程度与肝炎的严重程度平行，白蛋白有滋养细胞和维持血管渗透压的作用。Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN是常见的肝纤维化指标,其表达与肝纤维的程度呈正比,通过检测肝纤维化指标含量,可以准确显示出肝纤维化的严重程度

。本次研究显示，与恩替卡韦组患者相比，联合治疗组患者ALT、TBil、AST、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平显著降低，临床可根据ALT、TBil、AST、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、LN水平的高低评估肝纤维化患者病情进展情况。

[1] Eulenberg VM, Lidbury JA. Hepatic fibrosis in dogs[J]. J Vet Intern Med，2018，32(1):26-41.

[2] Ezhilarasan D, Sokal E, Najimi M. Hepatic fibrosis: It is time to go with hepatic stellate cell-specific therapeutic targets[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2018，17(3):192-197.

[3] Caballería L, Torán P, Caballería J. Markers of hepatic fibro-sis[J]. Med Clin(Barc)，2018，150(8):310-316.

[4] Inoue T, Ishizaka Y,Shimoda M，

. Thioacetamide-induced hepatic fibrosis in the common marmoset[J]. Exp Anim，2018，

67(3):321-327.

[5] 中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)[J].临床肝胆病杂志,2019,35(7):1444-1449.

[6] Xia L, Yang CQ.Research advances in the treatment of hepatic fibrosis[J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2017 ，25(8):566-570.

[7] 宋征蓉,陈小维,李家琼,等.超声检测肝区域速度指数和肝脏实质回声在乙肝肝纤维化诊断中的应用[J].实用医院临床杂志,2020,17(4):102-106.

[8] 谢爱泽,毛德文,石清兰,等.黄连温胆汤治疗慢性乙型肝炎肝纤维化肝胆湿热证的效果观察[J].临床肝胆病杂志,2020,36(7):1502-1507.

[9] 游茂春,刘广益,程俊,等.脂肪干细胞及其外泌体减轻肝细胞凋亡改善大鼠肝纤维化[J].中国比较医学杂志,2020,30(7):30-37.

[10] 李传元,石益海.多烯磷脂酰胆碱对酒精性脂肪肝肝纤维化及肝功能的影响[J].海南医学,2020,31(13):1649-1651.

[11] 张丽丽,刘涛,马欢,等.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化[J].西部医学,2020,32(7):999-1002,1006.

[12] 张明发,沈雅琴.氧化苦参碱治疗肝纤维化的临床评价研究进展[J].药物评价研究,2019,42(12):2484-2491.

[13] 李松,张娟.替诺福韦酯对乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化状态与Th1/Th2型细胞因子的影响研究[J].肝脏,2020,25(1):54-56.

[14] 张海玲,佟博,张艳敏,等.微生态制剂联合双环醇对非酒精性脂肪肝的临床疗效及对肝纤维化、血脂水平、血清炎症因子、TGF-β1的影响[J].海南医学院学报,2020,26(12):921-924.

[15] 季文媛,卫佳琪.自拟疏肝抑纤经验方联合恩替卡韦片对慢性乙型肝炎肝纤维患者化肝功能、血清肝纤维化标志物及血清TGF-β1、IL-10、MMP-2水平的影响[J].环球中医药,2019,12(4):591-594.

[16] 盛云建,何鸿雁,宋颖,等.白介素-37抗四氯化碳诱导的小鼠肝脏炎症及机制研究[J].四川医学,2019,40(11):1099-1105.

[17] 唐诗慧,张丽,方步武.蒿鳖养阴软坚方对TGF-β1诱导的肝纤维化的作用[J].天津医科大学学报,2018,24(5):381-384.

[18] 宋洁,韩莹波,贾胜男,等.前列地尔干预乙型肝炎肝硬化患者纤维化指标及对IL-6、TNF-α的影响[J].肝脏,2018,23(8):702-705.

[19] 贺尼娅,王琳.慢性乙型肝炎患者血清胆固醇与肝纤维化的相关性研究[J].肝脏,2020,25(6):645-647,654.

[20] 王峰,贺继锋.化瘀软坚汤联合恩替卡韦分散片对慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝功能、肝纤维化等指标的影响[J].贵州医药,2020,44(5):718-719.

[21] 邬振国,周高东,陈永永, 等.复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究[J].药物评价研究,2017,40(3):351-355.