榄香烯注射液联合分子靶向药物对肝癌转移患者免疫力及生存期的影响

原发性肝癌为我国居民常见恶性肿瘤之一，由于早期无症状或症状不典型，多数患者确诊时已至晚期或发生转移。肿瘤复发和转移是影响肝癌患者预后的重要因素

。与传统肝癌术后辅助治疗相比，分子靶向治疗可通过特异性选择致癌位点，更高效使肿瘤细胞特异性死亡，而不会影响肿瘤周围正常组织细胞。索拉非尼为口服的多靶向新型分子靶向药物。申鹏程等

研究发现，肝癌根治术后应用索拉非尼可显著降低患者术后3年内的复发率。随着对肿瘤免疫治疗研究深入，发现机体免疫力高低对癌症复发和转移有一定影响

。有研究发现，以索拉非尼为主的分子靶向治疗并不能显著增加肝癌患者总生存时间(OS)和无进展生存时间(PFS)

。中医学中，肝癌转移属“积聚”“癥瘕 ”范畴，病机以气滞血瘀、肝气郁结为主，多虚实夹杂。榄香烯注射液为我国自主研发的抗癌药物。研究表明，作为广谱抗肿瘤药物，榄香烯不仅可通过诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤效应，还可增强患者免疫力，并通过增加耐药肿瘤细胞对化疗药物敏感性，从而提高化疗效果

。目前对国内外榄香烯注射液联合索拉非尼对肝癌转移患者免疫力及生存期的影响研究尚少，我们对此进行了研究，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2017年12月至2019年12月我科收治的119例原发性肝癌根治术后转移患者纳入研究。应用随机数字表法将患者分为两组，研究组患者60例，男32例，女28例；年龄22～78岁，平均(53.96±4.58)岁；卡氏生存质量量表(KPS)评分(79.63±10.12)分：甲胎蛋白(AFP)水平，<20 μg/L 15例，20～500 μg/L 26例，>500 μg/L 19例；肝功能Child-Pugh分级：A级34例，B级22例，C级4例；肿瘤最大直径<5 cm 32例，5～9 cm 20例，≥10 cm 8例；复发转移时间：<1年18例，1～2年32例，>2年10例；转移部位：肝内转移32例，肺转移15例，腹膜后转移8例，骨转移5例。对照组患者59例，男34例，女25例；年龄24～83岁，平均(54.15±4.63)岁；KPS评分(80.48±10.23)分；AFP水平：<20 μg/L 17例，20～500 μg/L 28例，>500 μg/L 14例；肝功能Child-Pugh分级：A级31例，B级20例，C级8例；肿瘤最大直径：<5 cm 29例，5～9 cm 20例，≥10 cm 10例；复发转移时间：<1年19例，1～2年34例，>2年6例；转移部位：肝内转移30例，肺转移17例，腹膜后转移9例，骨转移3例。两组患者在年龄、性别、AFP水平、KPS评分、肝功能Child-Pugh分级、肿瘤最大直径、复发转移时间、转移部位等方面比较，差异无统计学意义(

>0.05)，具有可比性。研究经医院伦理会批准，患者签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①18～85岁；②证实为原发性肝癌根治术后转移且为肝郁脾虚型

；③单处转移；④肝功能Child-Pugh分级A～C级；⑤预计生存期至少3个月。排除标准：①对本次治疗药物有禁忌证或无适应证或拒绝治疗者；②合并其他严重基础疾病者；③哺乳或妊娠妇女；④依从性差或中途退出研究者。

《中国石油大学胜利学院学报》是山东省教育厅主管、中国石油大学胜利学院主办、国内外公开发行的学术期刊（季刊），国内统一连续出版物号为CN37-1446／TE，国际标准连续出版物号为ISSN1673-5935。

1.3 治疗方法 在常规治疗基础上，对照组患者口服甲苯磺酸索拉非尼片(德国拜耳医药保健股份公司，国药准字H20090846，规格0.2 g/片)，空腹或伴低/中脂饮食服用，0.4 g/次，2次/d。研究组患者在对照组基础上静脉注射榄香烯注射液(上海华立金港药业有限公司，国药准字H10960114，规格20 ml：0.1 g)，0.6 g/次，1次/d。1个月为1个疗程，两组患者均连续治疗6个疗程。

2.3 两组患者治疗前后免疫指标检测结果 见表3。

非液化土层13层；液化土层4层，液化等级从轻微到严重都有，地下水位埋深1～3 m，液化砂土层埋深2～11 m。

2.1 两组患者影像学疗效 见表1。

2 结果

1.2.1 甘薯黑斑病菌最佳产孢方法筛选。采用PDA平板接种活化后的黑斑病菌菌碟，将接种好的平板置于25 ℃恒温培养箱中培养5～ 6 d，采用30 mL无菌水洗涤平板表面孢子，纱布过滤去除菌丝后，测量孢子悬浮液中目镜10倍及物镜20倍显微镜下一个视野内孢子数，设置3个重复，每个重复制片3张。该方法设为对照组①。

1.5 疗效评定 ①影像学疗效评定：根据改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)

，病灶消失4周及以上，且无新病灶出现定义为完全缓解(CR)；肿瘤消退50%及以上，并维持4周及以上，且无新病灶出现定义为部分缓解(PR)；肿瘤消退不足50%或增大不足25%定义为疾病稳定(SD)；肿瘤增大25%及以上或出现新病灶定义为疾病进展(PD)。客观缓解率(%)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制(%)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②中医证候疗效评定

：治疗后患者腹痛、大便异常、神疲乏力、纳差等症状基本消失，中医证候积分下降90%及以上定义为显效；治疗后患者症状明显缓解，中医证候积分下降70%～90%定义为有效；治疗后患者症状未缓解或加重，中医证候积分下降低于70%定义为无效。总有效率(%)=(显效+有效)×100%。

1.4 观察指标 ①患者肝脏影像学变化；②临床症状体征变化；③免疫功能：治疗前和疗程结束后抽取患者外周静脉血，采用流式细胞分析仪(美国贝克曼库尔特公司，型号Navios)测定CD4

和CD8

细胞水平，计算CD4

/CD8

比值。采用免疫比浊法测定IgG和IgA水平，试剂盒购自江苏基蛋生物科技股份有限公司。④生存情况：用药后即对患者进行随访，截至2020年12月31日。OS为用药后到末次随访或死亡时间，PFS为用药后到疾病进展或因任何原因死亡时间。⑤不良反应发生情况。

2.4 两组患者生存情况 见表4。

2.2 两组患者中医证候疗效 见表2。

学习模式分为大课与小课，大课在人口集中的辖区内举行，地方合作组织单位领导对参训学员进行政策性就业指导与培训就业动员，要求学员严格按照课程设置配合学校教学工作，珍惜学习机会，练就专业技能本领，争取早日走上工作岗位，促进家庭经济增收。

2.5 两组患者不良反应发生情况 对照组有3例出现胃肠道反应，2例出现乏力，1例出现高血压，1例出现手足综合征，1例出现肝功能损害，不良反应总发生率为13.56%(8/59)；研究组有1例出现胃肠道反应，不良反应总发生率为1.67%(1/60)。研究组患者不良反应总发生率显著低于对照组(χ

=4.219，

=0.040)。

3 讨论

一项以医院登记为基础的20万例恶性肿瘤患者生存报告显示，相比其他部位恶性肿瘤，尽管接受规范治疗，男性和女性肝癌患者5年OS率仍分别仅有22.9%、20.1%

。肝癌对放疗和化疗敏感性较差，因此肝切除术、介入治疗等手术治疗为患者获得长期生存主要手段

。但对于某些中晚期肝癌患者而言，根治术后5年复发率高达70%。因此，目前临床多采用以手术切除为主的综合治疗方法

。索拉非尼为治疗中晚期肝癌常用分子靶向药物。研究表明，索拉非尼可抑制肝癌细胞增殖和血管生成，促进细胞凋亡，但其伴严重副作用，且常产生耐药性，另在延长患者中位生存时间上，未表现出显著优势，仅延长3～5个月

。《医宗必读·积聚篇》指出：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，表明肝气郁结、脾气虚弱为肝癌主要病机。而外邪入侵留滞经脉，聚于脏腑，致使气滞血瘀。因此，中医治疗应以健脾益气、活血化瘀为主

。近年研究发现，肝癌患者根治术后细胞免疫功能高低与术后复发密切相关

。榄香烯为温郁金有效成分之一，可诱导肿瘤细胞凋亡，并抑制其生长。药理实验表明，榄香烯注射液可改变和增强肿瘤细胞免疫原性，进而诱导或促进机体对肿瘤细胞的免疫反应

。近年来，中西医结合治疗肝癌成为研究热点。研究发现，中药对降低以索拉非尼为主靶向药物副作用和增强其疗效上具有重要价值

；同时，中药联合肝癌手术治疗，对延长患者生存时间，提高免疫力，改善生存质量上亦具有重要价值

。

本研究从影像学和中医证候对疗效进行评价，发现相比于单用索拉非尼，榄香烯注射液联合索拉非尼疗效更佳，可有效提高客观缓解率、疾病控制率以及中医证候总有效率，符合以往研究结果

。许可等

将榄香烯用于中晚期乳腺癌患者，发现其不仅可有效增强化疗效果，还可提高患者免疫功能。本研究结果显示，相比于索拉非尼，榄香烯注射液联合索拉非尼治疗患者免疫力显著增强，符合以往研究结果。观察两组患者生存情况，未得出其对生存时间的延长效果，可能与本研究随访时间过短有关，拟在今后研究中延长随访时间，分析两种方案对患者生存期的影响。研究表明，索拉非尼虽在治疗中晚期肝癌上疗效显著，但其药物不良反应发生率较高

。有研究指出，榄香烯可通过增强患者免疫力，减少化疗相关不良反应发生

。本研究结果显示，研究组患者不良反应总发生率显著低于对照组，符合以往研究结果。

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