阿托伐他汀钙对认知和平衡能力的影响

高 茸，马亚中，赵海霞，王肇源，张伟红，袁海龙

随着医疗水平的进步和新药的研发，国外一直在开展飞行员的带药飞行研究，但出于对飞行安全的考虑，我国航空医学界一般主张禁止飞行人员飞行中用药，对飞行间隔用药亦有严格规定。但随着医疗水平的进步、药品的更新换代，带药飞行的安全性提高。高脂血症在陆军航空兵飞行员和空军飞行员各年龄段中均排在第一位[1]，空军歼击机飞行员高脂血症患病率达57%[2]。三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）是当前防治血脂异常非常重要的药物[3]，其中阿托伐他汀钙是目前常用调血脂药物。国内已有少数飞行人员带药飞行，但带药飞行还缺乏系统研究。该研究通过招募健康志愿者，采用自身对照，进行生命体征检查、静态平衡能力和认知能力测试有效评估阿托伐他汀钙对人体认知能力和平衡能力的影响，进而为飞行员用药安全提供理论支持。

1 对象与方法

1.1 对象 招募年龄＞18周岁的志愿者，签署知情同意书，并且无药物、食物过敏史，无神经精神系统等任何可能影响药物体内过程或安全性的疾病史，同时血常规、尿常规、血生化、感染四项以及心电图检查结果正常或异常无临床意义。本研究入组18名健康受试者参与试验，其中男12人，女6人，年龄19～35岁，平均（25.78±5.32）岁，平均身高（171.97±8.49）cm，平均体质量为（62.79±9.64）kg，平均体质量指数（BMI）为（21.21±2.74）kg/m2，平均体温为（36.59±0.28）℃，平均脉搏（73.78±14.24）次，平均收缩压（119.44±14.72）mmHg，平均舒张压（73.39±9.28）mmHg。

1.2 方法

1.2.1 睡眠质量和心境状态测评 受试者于试验开始前进行“匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）”和“心境状态量表”的测评（POMS）。PSQI用于评定被试最近1个月的睡眠质量[4]：0～5分表示睡眠质量很好；6～10分表示睡眠质量还行；11～15分表示睡眠质量一般；16～21分表示睡眠质量很差，得分越高，表示睡眠质量越差。POMS是用于研究情绪状态与运动效能之间的工具[5]，其中紧张、疲劳、愤怒、忧郁和慌乱为消极情绪指标，而精力和自尊代表积极情绪指标，共40题，每一指标的最高得分分别为24、20、28、24、20、20分，最低得分为0分，其值越高，表明其心理健康状况越差，反之则越好。

1.2.2 认知能力测试 受试者分别在给药前1 h内（0 h）及给药后1、2、4、8、12、24 h进行认知能力测试，共包括5项测试内容，其中心理运动警觉测试用于评价受试者在服药前后反应时的变化；连续加法测试要求受试者完成20道加减法计算题，答题的正确率和用时将决定最终得分；数字译码要求受试者用20 s时间记住10个数字对应的字符，随后进行答题计算正确率；目标追踪要求受试者手指跟踪圆点在屏幕上连续随机运动轨迹，记录手指位置和圆心的距离；空间注意广度测试要求受试者需记住屏幕上黑点出现的位置和呈现的先后顺序，然后重复其呈现的过程，来考察受试者的记忆学习能力。所有测试项目在试验开始前要求受试者进行练习，熟练掌握测试流程，直至其测试结果达到稳定。

1.2.3 平衡能力测试 静态平衡仪测试要求受试者在2 min内，完成不同视觉条件（睁眼和闭眼）、不同本体觉条件（站立坚硬平板、海绵泡沫垫）下保持直立静止姿势，在此时人体处于以自身平衡点为中心的微小晃动状态，这种生理姿势动摇可以反应人体姿势的自控反射能力，通过实时记录两脚间压力在微小晃动时的改变情况，绘制出人体重心的平面投影与时间关系曲线图，得到重心偏移幅度、重心分布区域以及动摇轨迹长度等。受试者分别在给药前1 h内（0 h）及给药后1、2、4、8、12、24 h进行平衡能力测试。

1.2.4 生命体征监测 在给药前1 h内（0 h）及给药后1、2、4、8、12、24 h对受试者进行体温和生命体征的测量。

1.2.5 实验室检查 受试者在筛选期和试验完成后进行血常规、尿常规、血生化、12-导联心电图和体格检查等检查，对于异常的检查结果，研究者需要确认检查结果是否与基线水平相比有异常，如果检查结果与基线水平相比确实有临床意义的异常，应判断为不良事件。

1.2.6 自觉症状 在试验期间受试者如有自觉症状时需要向研究医师汇报，由试验研究医生评估处理并详细记录。

1.3 统计学处理 应用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计量资料用±s表示，利用方差分析（ANOVA）进行显著性检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 睡眠质量和心境状态评估 PSQI结果显示16.67%受试者（3/18）睡眠质量很好，77.78%（14/18）的睡眠质量还行，5.56%（1/18）睡眠质量一般。心境状态测评结果显示受试者消极情绪指标得分相对较低（89.78±20.53），心理健康状况良好。

2.2 阿托伐他汀钙对受试者认知能力的影响 研究结果显示，受试者在服用阿托伐他汀钙片后空间注意广度和数字译码准确率在给药后1 h有所下降，但差异均无统计学意义，其余3项认知能力测试结果在给药前后差异均无统计学意义（图1）。

图1 服用阿托伐他汀钙后对受试者认知能力的影响

2.3 阿托伐他汀钙对受试者平衡能力的影响 结果显示在服用阿托伐他汀钙片后，受试者在4种测试状态下其平衡能力均未受到明显影响（图2）。

图2 服用阿托伐他汀钙后对受试者平衡能力的影响

2.4 阿托伐他汀钙对受试者生命体征的影响 试验过程中密切监测受试者的生命体征，结果显示在给药前后受试者的体温无明显变化（图3A），脉搏有一定的波动但差异并无统计学意义且均在正常范围内（图3B），在给药后2～8 h受试者血压有轻微降低，随后逐渐恢复（图3C、3D）。

图3 服用阿托伐他汀钙后对受试者生命体征的影响

2.5 安全性评估 在整个试验过程中，受试者未出现任何主观不良事件，有个别受试者给药后血压有对轻微降低，但未表现出低血压症状。此外，在试验结束后再次对受试者进行相关实验室检查，结果显示有2名受试者血生化结果异常，其中1人丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶升高，1人总胆红素升高，随后复查恢复正常。

3 讨论

近年来高脂血症一直高居飞行员疾病谱前几位，在临床治疗中首选他汀类调脂药物。多项床试验结果一致显示，他汀类药物能显著降低心血管事件，已成为防治这类疾病最为重要的药物。在美国空军批准的飞行人员用药清单中显示，使用80 mg/d阿托伐他汀治疗高血脂症时不需申请特许使用。然而，药代动力学研究显示同等剂量的他汀用药，中国人群最大血药浓度是欧美人群的2.36倍，其不良反应国人是欧美人的8～10倍[6]。因此，对于飞行人员带药飞行的安全性还需要进一步深入研究。

本研究通过健康志愿者系统考察了阿托伐他汀钙在给药前和给药后7个时间点对认知能力和平衡能力的影响，进一步证实了单次口服20 mg阿托伐他汀钙片对机体的认知能力和平衡能力影响较小。同时发现部分受试者在给药后出现轻微的血压降低，但并未表现出临床症状。此外，该研究中受试者服药后不良反应主要表现为生化指标的异常，未出现其他不良事件。该研究结果为飞行员带药飞行降脂药物阿托伐他汀钙的安全性提供了一定的数据参考。此外，本研究是通过健康志愿者进行评估，并且仅为单次给药，因此还存在一定局限性。在后续研究中我们将进一步对飞行人员高血脂症患者病例，进行航空医学综合评价，结合飞行人员的特许飞行鉴定，考察治疗的有效性和带药飞行的可行性、安全性。