FibroScan对低水平ALT乙肝患者肝纤维化程度的诊断价值

朱敏嘉,辛琳琳,端木文雯,朱捷,杨璐璇,张迎春

(苏州市第五人民医院 1.超声科,2.检验科,3.肝病科,江苏 苏州 215131；4.苏州大学附属第二医院超声科,江苏 苏州 215004)

肝纤维化是由于各种病因导致肝脏损伤修复的结果,其严重程度与预后关系密切,是肝硬化进展的关键病理过程。早期发现和治疗可改善和稳定患者的肝纤维化程度,及时判断乙肝患者肝纤维化的分期对整个疾病的发展和治疗尤为重要。判断肝纤维化的金标准是肝穿刺活检,因其侵入性、操作不便、价格昂贵和存在取样误差等不足,难以普及和随访。临床急需可靠的无创诊断肝纤维化方法,如今国内外专家已取得不错的成果。FibroScan和声脉冲辐射力成像(acoustic radiation force impulse,ARFI)分别通过肝硬度、剪切波在肝脏中的速度定量评估肝纤维化。天冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板比值指数(aspartate aminotransferase and platelet ratio index,APRI)也可评估肝纤维化程度。国内乙型肝炎防治指南[1]推荐乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL且丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于正常上限2倍的患者应行抗病毒治疗,对于乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,临床医师需要通过肝组织病理学检查判断是否需要抗病毒治疗,对于不愿意肝穿刺活检的患者,仅依靠血清病原学等判断肝脏情况可能会使部分患者错过最佳抗病毒治疗时机,因此无创诊断肝纤维化程度尤为重要。本研究比较FibroScan、ARFI 和APRI三种无创诊断方法对乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者的肝纤维化严重程度的评估价值,寻找临床无创诊断肝纤维化严重程度的最佳方法,以期对临床指导用药和疗效监测提供一定帮助。

1 对象与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年8月在苏州市第五人民医院肝病科参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]诊疗的慢性乙型肝炎患者,乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL。排除合并其他肝病和(或)血清中ALT水平超过正常上限2倍的患者。本次研究纳入符合条件的对象共57例,男27例,女30例,年龄24～72岁,平均(43.6±11.1)岁。所有研究对象获得APRI值、FibroScan值和ARFI值,以中位数(四分位间距)表示,分别为0.60(0.45,0.75),7.80(5.30,11.50)kPa和1.48(1.16,1.84)m/s。肝纤维化分期S0为0例,S1为23例,S2为15例,S3为10例,S4为9例。其中≥S2 34例,≥S3 19例。

1.2 仪器和方法

1.2.1 APRI计算 所有研究对象清晨空腹抽取肘静脉血,获得血清,肝功能指标使用日立7600-110全自动生化仪及配套试剂检测,血小板使用日本希森美康XS-800i全自动血常规仪检测。APRI=AST(U/L)/血小板(109/L)。

1.2.2 FibroScan检查 选用法国FibroScan 502型肝纤维化扫描仪,M型探头。患者平卧位后右手上举枕脑后,显露右侧腋前线至腋中线第7-9肋间隙,将探头垂直紧贴皮肤进行连续检测。同一患者同一部位10次成功检测值的中位数即为最终肝硬度值,单位为kPa。对于有效FibroScan检测,要求检测值偏差应<30%的中位值,本次实验取操作成功率>90%者(图1)。

图1 肝硬度值瞬时弹性成像检测

1.2.3 ARFI检查 采用西门子公司Acuson Oxana2彩色多普勒超声诊断仪,6C-1凸阵探头,频率为5.0 MHz。患者左侧卧位,操作者在患者右侧腋前线选择能清晰显示肝右前叶的切面启用ARFI成像软件进行扫查,选择感兴趣区距探头表面3.5～5.0 cm,探头无须施压,在自身重力下与皮肤贴合,避开肝实质内的管道结构,患者屏气图像清晰稳定后,按下update键,得到感兴趣区域的剪切波速度(Vs)值。连续检测3次,结果取平均值(图2)。

图2 声脉冲辐射力弹性成像测量

1.2.4 肝穿刺病理学活检 使用Bard活检枪、16G内槽切割式活检针对无禁忌证患者在彩超定位及检测下行肝穿刺病理活检,参考2001版《病毒性肝炎防治方案》[2]Scheuer评分,肝纤维化程度分为S0、S1、S2、S3、S4。

1.3 统计学分析

应用SPSS 19.0、Medcalc15.2.2进行统计学分析。FibroScan、ARFI和APRI测定值以中位数(四分位间距表示),相关性分析采用Pearson方法。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析FibroScan、ARFI和APRI评估肝纤维化的诊断效能,P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 FibroScan、ARFI和APRI测量值与肝纤维化程度的相关性

FibroScan、ARFI和APRI测量值均随着肝纤维化分期增加而上升,见表1。Pearson相关分析结果显示,FibroScan、ARFI和APRI所测数值均与乙肝肝纤维化程度呈正相关,相关系数r分别为0.74、0.65和0.42(均P<0.05)。

表1 FibroScan、ARFI和APRI在乙肝肝纤维化各期中的测量值

2.2 FibroScan、ARFI和APRI在不同分期肝纤维化中的诊断效能

肝纤维化≥S2、≥S3和S4时,FibroScan、ARFI、APRI的AUC分别为0.88、0.89、0.98,0.86、0.82、0.89和0.69、0.70、0.73。两两比较结果显示,FibroScan评估各期的AUC与ARFI各期AUC相比,两者没有统计学差异；FibroScan评估各期的AUC均明显大于同期的APRI(Z=2.26,P=0.01；Z=2.33,P=0.01；Z=2.84,P<0.001)。

2.3 FibroScan、ARFI和APRI在不同分期肝纤维化中的诊断价值

评估乙肝肝纤维化≥S2时,FibroScan和ARFI的约登指数相差不大,分别为63.44%和67.77%,APRI的约登指数较低(33.89%)。评估乙肝肝纤维化≥S3时,FibroScan和ARFI的约登指数接近,分别为65.79%和63.16%,APRI的约登指数较低(31.57%)。评估乙肝肝纤维化S4时,FibroScan的约登指数最大(93.75%),远高于ARFI的72.22%和APRI的45.14%,且敏感性达到了100%。见图3,表2。

A:肝纤维化分期≥S2；B:肝纤维化分期≥S3；C:肝纤维化分期S4图3 FibroScan、ARFI、APRI诊断不同程度肝纤维化的ROC曲线

表2 FibroScan、ARFI和APRI在不同分期肝纤维化中的诊断价值比较

3 讨论

慢性肝病有时起病隐匿,患者无感,可伴随不同程度的肝纤维化、肝硬化,甚至肝细胞癌。我国是乙型肝炎大国,乙型肝炎病毒已成为肝纤维化的常见病因,周期性评估肝纤维化程度制定个性化治疗方案可有效改善患者病情。肝活检是评估肝纤维化程度的金标准,侵入性检查前需排除禁忌证(严重的凝血障碍、胸腹腔感染等),导致部分患者无法进行,且部分患者术后易引发疼痛、出血、感染、神经痛、气胸、血胸、胆道炎、胆汁性腹膜炎等并发症,甚至死亡。另外常规满意的肝活检标本门管区的数量应大于11,而肝纤维化通常在肝内的分布是不均匀的,加之取样有限,常常导致取样误差,因此临床迫切地需要无创且准确的评估肝纤维化的方法。

无创诊断肝纤维化分期是近年来研究的热点。超声弹性成像通过定量、客观地检测肝硬度值评估肝纤维化程度,以期取代或部分取代肝穿刺病理活检。APRI因其采集数据简单,便于临床推广应用等优点,《世卫组织慢性乙型肝炎感染者预防、护理和治疗指南》已经将其列为评估肝纤维化的指标之一。

本研究结果显示,FibroScan可以有效地评估乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者肝纤维化的程度,FibroScan与乙肝肝纤维化分期的相关性远高于ARFI和APRI。FibroScan诊断≥S2的AUC为0.88(95%CI:0.79～0.97),随着纤维化程度的上升,FibroScan的评估效能也增大,尤其是评估S4时。徐异彩等[3]研究也表明FibroScan可用于诊断乙肝患者肝纤维化及区分肝纤维化分期,AUC达0.83,敏感性67.66%,特异性89.23%。FibroScan不仅仅适用于病毒性肝炎肝纤维化的监测,也可评估其他肝脏疾病患者。王民等[4]研究表明FibroScan检测结果与原发性胆汁性胆管炎相关肝纤维化有一定的相关性(r=0.78),可作为诊断原发性胆汁性胆管炎患者肝纤维化程度的可靠手段。杨美荣等[5]研究表明,FibroScan在诊断慢性乙型肝炎合并酒精性肝病患者肝纤维化水平方面也具有较高的准确性,有助于肝硬化早期诊断。FibroScan操作简单,方便快捷,能有效避免有创检查带来的风险,便于随访,因此在作为肝病高发地区的中国,具有广阔的应用前景。

ARFI与FibroScan相比更有二维图像上的优势,不仅可有效避开肝内管道和占位,也可提供如门静脉直径,脾脏是否肿大,肝脏表面情况等其他反映肝脏硬度的评价指标,对准确诊断肝硬化提供了更多信息。本研究显示ARFI诊断≥S2和≥S3的约登指数与同期的FibroScan相差不大。ARFI诊断S4的约登指数也大于≥S2和≥S3,但不如FibroScan诊断S4更有优势。吴柳等[6]研究也表明ARFI评估乙型肝炎相关肝纤维化各组的AUC都很高。ARFI还可用于肝脏良恶性结节的鉴别[7]。亦有研究报道ARFI可用于乳腺肿瘤良恶性的鉴别,乳腺内肿块和同水平正常腺体的剪切波比值可得到相对客观的量化指标[8]。

肝细胞损伤时,血清中AST会增高,肝功能异常时血小板含量会变低。学者认为这两个指标的异常出现是肝纤维化的标志物。本研究APRI与乙肝肝纤维化具有相关性,但APRI与病理结果的相关性稍逊于FibroScan和ARFI,与丁荣蓉等[9]的研究结果相似。APRI诊断不同肝纤维化分期的AUC在0.69～0.73,这可能与AST和血小板存在较大变异相关,也可能受肝脏炎症活动等因素影响。APRI比值较易获取,对于基层医院可应用于肝纤维化的临床诊断。

无论是超声弹性成像技术还是血清学指标都有一定的局限性。FibroScan测量易受腹腔积液、肝脏巨大占位、肥胖等影响[10],孕妇和装有起搏器患者不宜进行检查。慢性乙肝急性活动期FibroScan不能准确反映肝纤维化情况,但急性期FibroScan值越高,患者肝炎活动越持续,肝纤维化情况更容易进展[11]。本研究对于乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,FibroScan具有一定的可靠性。ARFI虽是彩超上的软件,但图像不能实时显示,采样框小而固定,一次成像只能获得一次数据采集。ARFI的测量值与肝脏炎症程度、患者是否在黄疸期、血小板含量也有一定关系[6]。APRI在实际应用中其准确性易受部分临床用药、肺炎、心肌梗死等多种因素的影响。

综上,对于乙型肝炎病毒DNA>20 000 IU/mL但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,FibroScan评估肝纤维化严重程度的综合价值优于ARFI和APRI,尤其是评估S4时,可作为判断接受抗病毒治疗的依据。由于FibroScan检查也有局限性,将来可进一步加大样本量探讨基于FibroScan、其他血清学肝纤维化敏感指标和影像学指标的组合预测模型,提高无创诊断准确性,从而对判断是否需要启动抗病毒治疗提供更优的参考价值。