重新定义“完整接种”

彭丹妮

2022年的新年是人类的，也是新冠病毒变异株奥密克戎的。自2021年11月下旬被報告以来，奥密克戎以排山倒海之势，在美国、英国、法国、意大利等众多国家，不断创造出日新增感染人数的更高纪录。

世界卫生组织就指出，与奥密克戎变异株有关的总体风险非常高。有关奥密克戎致病严重程度的结论尚不明确，但是，它的传播能力，尤其是免疫逃逸能力，远远强于此前的突变株，令病毒学家们惊讶。这给疫苗保护力、感染防控都带来了严峻挑战。

美国FDA前首席科学家露西安娜·博里奥、乔治·华盛顿大学公卫学院教授大卫·迈克尔斯等人2022年1月6日在《美国医学会杂志》上发表的文章中写道，在奥密克戎的防控中，必须要怀有一种谦逊的态度。

这是因为，人体针对新冠病毒的免疫力，到底能持续多久，并不确切地知道，抗新冠病毒药物能否一直有效也不知道。奥密克戎之后，是否会出现传播性或毒性更强的突变株，同样未知。而且，现在对奥密克戎的判断和预测是有局限性的，需要不断跟进对它的认识。

“贝塔+德尔塔”，新增病例两三天翻番

从新冠疫情暴发到现在，起码发现了上百种变异株，但只有一个德尔塔能留下来。在过去，贝塔和伽马变异株也被证明有比较强的免疫逃逸特性，但它们在和德尔塔的传播比赛中还是落败了，最后无声无息就消失了。

眼下，奥密克戎成了这场竞赛中新的胜出者。它超强的传染性，正在掀起全球破纪录的感染人数，已经接种疫苗又再次感染的情况屡见不鲜。世卫组织早在2021年12月便明确，现有证据一致表明，同德尔塔相比，奥密克戎具有显著的传播优势。在出现奥密克戎社区传播的国家，倍增时间为2至3天。奥密克戎将在2022年初取代德尔塔，成为欧洲主要传播的新冠病毒变异株。

新冠病毒一直都在变，这不奇怪。但当美国俄亥俄州立大学病毒和新发病原体研究项目主任、教授刘善虑拿到奥密克戎的数据着手研究的时候，还是“被吓了一跳”。奥密克戎有很多突变，有一些突变是此前没有出现过的，而且，到现在也不清楚奥密克戎的真正来源。

在已知的变种里，奥密克戎是关键的S蛋白上突变数量最多的。新冠病毒就像一个非常微小的球体，上面布满了特殊形状的“突触”，用来识别和感染人体的细胞。人体免疫系统中的中和抗体可以通过“粘”在突触上来阻止这种感染，就像口香糖粘在钥匙上以妨碍其开锁一样。

奥密克戎的30多个突变改变了它的突触形状，并使许多原本可以中和病毒的抗体失效。换个更专业的说法，这些突变的存在，使奥密克戎在面对人体曾因病毒感染或接种疫苗而产生的中和抗体时，比德尔塔有更强的免疫逃逸能力，更容易造成突破性感染。

2021年，全球很多实验室和公司都花了大力气研发单克隆中和抗体药物，且多数都针对新冠病毒S蛋白的受体结合域。现在，奥密克戎令他们的心血几乎都白费了。

刘善虑告诉《中国新闻周刊》，相比此前的突变株，奥密克戎躲避免疫反应的方式更聪明、更隐蔽，这是它的神秘之处。乍看之下，这个病毒侵入细胞的效率更低，但多家实验室的结果显示，奥密克戎感染人上呼吸道，比如说鼻子、气管的能力并不弱。而且，他的团队发现，奥密克戎通过细胞-细胞间接触的途径实现感染的能力大大增强，这种方式能更加有效地帮助它逃避中和抗体，这一特性是之前突变株所没有的。

曾短暂流行的贝塔变异株因其高免疫逃逸能力给业界留下了深刻印象，而近期全球主流的德尔塔毒株也以其同样的特点而闻名。中国疾病预防控制中心主任、中科院院士高福此前接受《中国新闻周刊》采访时表示，奥密克戎是“贝塔+德尔塔”，具有贝塔的免疫逃逸能力，而其传播力又像德尔塔。

英国帝国理工学院近期发表的一项研究显示，奥密克戎变异株发生再感染的风险比德尔塔高出5.4倍，既往感染新冠的患者体内抗体对奥密克戎的保护率可能低至19%。英国卫生安全局也在报告中指出，奥密克戎感染者中，再次感染情况明显增多，9.5%的人此前曾被确诊感染过新冠，而鉴于疫情中检测不充分，这个比例很可能是低估了。

鉴于此，德国负责疾病控制和预防的联邦政府机构罗伯特·科赫（RKI）研究所提高了对奥密克戎变种的风险评级。该研究所2021年12月20日给出的意见是，即便是完整接种过疫苗或者感染过新冠病毒已经康复的患者，感染奥密克戎变种病毒的风险依然“非常高”;已经接种过加强针的人群，面临奥密克戎变种带来的风险级别为“中等”。奥密克戎变种病毒对德国整体国民健康造成的风险级别为“非常高”。

奥密克戎比德尔塔更温和吗？

在科学界经过一两个月对奥密克戎致病性的各种早期研究之后，2021年12月底，《美国医学会杂志》（JAMA）发表了首个大型真实世界的回顾性研究。这项研究数据来自南非Netcare医疗集团所覆盖的49家急症诊疗医院，评估了南非第四波疫情期间（2021年11月15日～12月7日）该医疗系统中新冠住院患者的临床特点，纳入的样本是这49家医院6342个德尔塔流行高峰期和2351个奥密克戎流行高峰期的感染者。

2021年11月和12月，奥密克戎在南非感染者中的占比分别为81%和95%。总的来说，奥密克戎流行期间，新冠感染者住院比例、入院患者的严重程度更低，包括需要吸氧、机械通气、入住重症监护室（ICU）的比例，以及死亡率、住院时间等都更少。以病死率来说，德尔塔高峰中，这一数字高达29.1%，而奥密克戎疫情中仅为2.7%。

更早一些时候，2021年12月21日，由南非国家传染病研究所和主要机构的一组科学家发表了预印本论文《对南非新冠病毒Omicron变种临床致病性的早期评估》，在2021年10月1日至11月30日期间，基于16.1万例的数据分析表明，与感染德尔塔病毒的人相比，感染奥密克戎住院的可能性降低了80%、患严重疾病的可能性降低了70%。

但非洲疾病预防控制中心主任约翰·恩肯加松指出，不要把在南非观察到的情况轻易地推及到世界其他地區。南非的人口结构很年轻，年龄中位数在28，这比美国的年龄中位数整整低了10岁。

英国卫生安全局在2021年12月23日也发布了56066例该国奥密克戎感染者的观察性研究，与德尔塔突变株相比，奥密克戎感染者到急诊就诊的可能低31%～45%，住院的可能性降低50%～70%。相似的结论也在英国帝国理工大学尼尔·弗格森的团队被观察到。这两份英国报告在相同的流行环境中，数字差异也不大。

不过，目前英国人口中83%完整接种了新冠疫苗，且高达61%人群接种了加强疫苗，这本身就为感染者提供了保护。事实上，在这类观察性研究中，研究人员都会提醒，应该谨慎解读这些结论，因为临床表现的减轻可能是由多重因素决定的，包括是否疫苗接种、患者年龄、对新冠病毒的免疫力等等。

比较确定的是，目前为止，至少有来自英国、比利时、日本、中国香港的研究发现奥密克戎在肺部感染减弱、毒力下降的情况。英国剑桥大学免疫学和传染病治疗研究所教授拉维·古普塔等人发现，奥密克戎并不擅长进入肺部细胞，而且在实验室中，它产生更少的融合细胞和更低的感染水平，这表明这种新变种可能导致较温和的肺部相关疾病。这一结果于2021年12月21日以预印本形式发表。

此前变异毒株的研究发现，新冠病毒可以导致邻近细胞合并成合胞体，而它被认为与疾病的严重程度有关，不过这种解释只是一种可能性。导致严重急性呼吸系统综合征的SARS病毒，就尚未证明会导致合胞体的出现。

香港大学研究人员对从肺癌手术患者身上得到的健康肺组织进行病理学研究，发现奥密克戎在支气管细胞中的复制速度比此前其他变种快得多，但在肺下部细胞中则相反。而且其他毒株在支气管中停留72小时后会消失，但奥密克戎停留不到24小时。支气管中的病毒更有可能被呼出，而如果传入肺部深处，它可能会导致更严重的疾病。

“奥密克戎”（新型冠状病毒变异株B.1.7.529），是已知的新冠病毒变种里，关键的S蛋白上突变数量最多的。

世界卫生组织流行病学家马哈穆德在1月4日的记者会上也确认了这个因素，并表示，这就是为什么，近来一些国家确诊病例不断激增的同时，新增死亡病例却相对较少的原因。

不过，德国华裔病毒学家、埃森大学教授陆蒙吉在接受《中国新闻周刊》采访中表示，不必过分纠结于奥密克戎的毒性，病毒致病性跟每个人自身的免疫力和身体健康状况很有关系。即便毒性没有减弱，如果宿主的身体健康状况良好，尤其是在青年人中间，新冠病毒也不会带来多大的威胁，反之，也同样成立。也就是说，即便是同样的毒性，感染者的健康风险也是不同的。

异源接种加强针迫在眉睫

2021年12月23日，丹麦法罗群岛大学的研究人员在线发表了一篇预印论文，报告了12月初在当地一场私人聚会中引发的一次聚集性疫情。参加聚会的33人都是医护人员，年龄中位数为45岁，拥有聚会前72小时内的核酸阴性结果，但当中21个人感染新冠病毒，目前基因测序的13个样本都为奥密克戎毒株，推测剩余样本也是。

在这起超级传播事件中，所有人都接种了辉瑞mRNA疫苗，并且在聚会前两个半月内接种了加强针。此外，感染者都报告了不同程度的症状，包括疲劳感、发烧、干咳，严重者有嗅觉和味觉失常、呼吸困难等等，没有人自述无症状。

目前，国内外已经有各种研究表明，无论是通过自然感染还是疫苗接种，抗体防御奥密克戎的战斗力在很大程度上出现了下降。

复旦大学附属华山医院感染科主任、国家传染病医学中心主任张文宏等人2021年12月22日在核心期刊《新发微生物与感染》上发表的论文给出的数据是，康复期血清抗体对奥密克戎的中和能力比原始株下降了17.4倍，国外这一数据是下降了9～32.8倍。

2021年12月23日，《自然》一口气发表了5篇关于各疫苗和抗体药物对奥密克戎突变株有效性的论文，这些论文均已经过同行评议，结论不容乐观。其中，北京大学生命科学联合中心教授谢晓亮等人筛选了247种人类中和抗体，发现奥密克戎能逃逸其中85%以上的抗体。

在疫苗的免疫反应上，可以这么简单理解，两针接种后产生的中和抗体，对奥密克戎已基本无效。好在，加强针可以明显地增强保护力，尤其是预防重症和死亡。英国卫生安全局在2021年12月31日更新的技术简报中给出的结论是，无论是否有症状，与未接种疫苗的感染者相比，奥密克戎感染者接种加强针后，住院的风险降低81%。

奥密克戎流行之后，就像《华尔街日报》所写的，“完整接种”的定义被改变了，因为大量数据显示，只有接种加强针之后，免疫系统才能在对付奥密克戎时保持足够的保护力。因此，很多国家的医疗卫生领域决策者近来已经要求，接种了加强针的人才能得到进入特定场合的通行证。

如何接种加强针更有效？前述张文宏等人的论文发现，接种两针灭活疫苗后，再分别用灭活疫苗和重组亚单位蛋白苗进行同源和异源第三针加强，14天后，中和抗体滴度均有所提升，而且异源接种提升效果更好。不过，提升幅度还是显著低于原始株和德尔塔。

所谓同源接种，即加强针与前两针疫苗的技术路线相同，异源接种则不同。该研究的直观对比结果是，同源和异源的第三针加强针，对于奥密克戎毒株的中和能力分别提升了8.07倍和15.87倍，也就是说，异源强化接种策略更优。高福也曾强调，疫苗接种要“少量多次，异源接种”，这符合免疫学的基本原理。

但相对来说，以mRNA疫苗作为加强针，似乎效果更好。一篇2021年12月23日发表在《细胞》杂志上的论文同样评估了几款常用疫苗，发现加强针可以有效地中和奥密克戎，尤其第三针接种莫德纳或辉瑞的mRNA疫苗，产生的中和抗体滴度达到了1000，具有显著的中和活性。

瑞典卡罗林斯卡医学院科学家近日也报告，接种两剂灭活疫苗作为初免，再接种mRNA疫苗作加强针，抗体滴度会显著提升，对于野生型、德尔塔和奥密克戎，分别能提高6倍、8倍和14倍。

2021年12月15日，津巴布韦奇诺伊，工作人员为当地村民接种新冠疫苗。图/视觉中国

未来需要定期接种吗？

如果奥密克戎的致病性下降，而感染的风险很高，一种自然的想法是：让它全速前进吧，它会提高我们的免疫力！一些人相信，有了可靠的疫苗加上自然感染铸造的免疫屏障，在“最后一波”疫情高峰涤荡过后，未来将会一片光明。

但这一想法存在风险，因为无论是自然感染还是疫苗接种，人体对新冠病毒的免疫力，都会随时间而减弱。奥密克戎出现之后，更是对免疫力带来了更大挑战。

当很多国家还在努力提高“第三针”接种率的时候，一向领跑疫苗接种的以色列，已经开始推广“第四针”了。以色列医疗专家委员会2021年12月21日批准，为60岁以上人群和医务人员接种第四剂新冠疫苗，需距离第三剂疫苗4个月以上。

以色列国家防疫顾问扎尔卡早在2021年8月的采访中曾表示，考虑到抗体的减弱效应，我们可能是每年，甚至是每五六个月就得打一次疫苗。不光是第三针、第四针，如果未来每4～6个月就要重新接种一次新冠疫苗的话，刘善虑也说，大家也不要感到惊奇。

不断地打加强针，鼓励人们戴口罩，让人们免于接触病毒，陆蒙吉认为这种模式长久来看是不可取的。随着新冠病毒突变株的不断出现，从阿尔法到德尔塔再到奥密克戎，抗体屏障已经越来越脆弱，新冠疫苗不能无止尽地接种下去，虽然能够提升一些中和抗体滴度，但是新冠病毒不断突变和免疫逃逸，这就像不停地绕圈子。

他强调，不应该忽视细胞免疫的作用，只盯着中和抗体。T细胞是免疫系统的另一个支柱，而且具有记忆免疫反应，可以阻止人体二次感染。在刺激细胞免疫方面，mRNA和病毒载体疫苗有较大优势，灭活疫苗激发T细胞免疫能力微弱。

南非开普敦大学学者伯格斯等人检测了接种过一剂、两剂强生新冠疫苗和两剂辉瑞疫苗受试者的T细胞反应。在这三组中，不同疫苗的数据非常一致，T细胞对奥密克戎的反应与原始毒株相比都略有下降，下降幅度在20%到30%之间，这比抗体免疫反应的下降幅度要小得多。这可能是目前南非奥密克戎感染者住院人数较少的部分原因。这也部分地解释了，为何业界对加强针能够显著降低住院率和重症比例依然乐观。

2021年12月31日，以色列拉马特甘的谢巴医疗中心，一名男子接种第四剂新冠疫苗后与护士自拍。图/美联

美国宾夕法尼亚大学免疫学家家斯科特·亨斯利也支持这种观点，免疫系统的其他部分，如T细胞和B细胞，在三次接种，甚至两次接种后，能稳定地抵抗病毒，虽然依靠这些细胞免疫不能预防感染，但它们可以减轻疾病的严重程度并降低住院率。

现在，关于第四针疫苗是否需要，还没有科学证据。放长远来看，多位科学家指出，定期接种在实践中也难以推行。在根本不缺疫苗的美国，目前73%的人完成了基础接种，但是当中只有超三分之一的人去接种加强针。

因此，有一些人认为，应该考虑跳出这种“绕圈子”，使用别的策略。陆蒙吉就表示，在接种两针或三针疫苗获得基础的免疫力、没有严重的致病和死亡风险之后，也许有一天，我们需要自己跟病毒接触，不断地调动免疫系统来控制新冠病毒。

早在2020年，美国哈佛大学流行病学教授马克·利普西奇与同事就在《科学》杂志发表文章，模拟了新冠病毒的未来传播态势。如果人体对新冠病毒的免疫力不是永久性的，则疫情很可能会进入到常规循环状态，可能在未来五年内，每年、每两年或不定期地出现。

1月5日左右，法国发现了一种新的变异毒株，该毒株包含46个突变点和37個点位缺失，被命名为“IHU”毒株，已经在世卫组织的关注范围内，目前尚未构成太大威胁。1月8日左右，中东岛国塞浦路斯的研究人员疑似发现一种德尔塔与奥密克戎的重组毒株，将其命名为“德尔塔克戎（Deltacron）”，25名感染者中有多达14人为住院患者。不过，有专家指出，这更有可能是基因测序受到污染的结果。

如果奥密克戎的传染性被证实更强、但致死率更低，是否可以看作新冠疫情接近尾声的信号？美国国家过敏与传染病研究所所长、白宫首席医疗顾问安东尼·福奇在最近的一次发布会上对此回应说：这种组合是可以想象的，但是，当我们面对一个曾经愚弄过人类很多次的病毒时，什么也不能指望。

（实习生曹媛对本文亦有贡献）