针刺联合人工泪液治疗干眼症的Meta分析※

黄 荣,黄 凯,宋 翔,阮志忠

(1.南京中医药大学,江苏 南京 210023;2.南京中医药大学附属南京中医院,江苏 南京 210000)

干眼症(dry eye disease,DED)是眼表的一种多因子致病,以泪膜稳态丧失并伴有眼表症状为特征,其病因包括泪液高渗性、眼表炎症与损伤、泪膜不稳定和神经感觉异常等[1]。干眼症的诱因较多,如手机、电脑等电子屏幕和空调的过度使用及环境污染等,引发泪液的质量、分泌量或动力学异常,导致泪膜的稳定性降低,从而产生眼部干痒、畏光、胀痛等诸多不适症状[2-3]。现代医学主要应用人工泪液、免疫抑制剂、糖皮质激素及手术等方法治疗干眼症,虽然能暂时改善患者症状,但存在不同程度的不良反应和并发症[4]。针刺作为中医特色疗法,具有促进干眼症患者泪液分泌、不良反应少、简便易操作等优势。本文检索截至2020年7月公开发表的针刺联合人工泪液治疗干眼症的随机对照试验(RCT)和临床对照试验(CCT)文献,采用Meta分析评价其有效性和安全性,旨在为评价针刺治疗干眼症的临床疗效提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据知识服务平台(Wan Fang)、中国生物医学文献数据库(CBM)及Pub Med等数据库中针刺联合人工泪液治疗干眼症的RCT和CCT文献,并追溯其参考文献,检索时限为建库至2020年7月。英文文献检索词包括:dry eye disease,xerophthalmia,keratoconjunctivitissicca,DED,acupuncture,puncture,needle,needling,artificial tears;中文检索词包括干眼症、角结膜干燥症、人工泪液、润眼液、滴眼液、针刺、针灸、毫针、体针、电针、温针、耳针、腹针、埋线、埋针。计算机检索式采用主题词和自由词、关键词相结合的方式,人工检索则是通过追溯相关文献的参考文献以免漏查。

1.2 纳入标准 ①研究类型。在文献中明确提及“随机”字样且注明随机方法的RCT和提及“随机”字样但采用半随机分配法或未注明随机方法的CCT[5],是否使用盲法、语种均不受限制。②研究对象。纳入患者符合临床公认的干眼症的诊断标准(国内或国际干眼症诊断标准),或符合干眼症症状。③干预措施。对照组采用人工泪液(药品的种类、名称不限)治疗,试验组采用人工泪液联合针刺(体针、电针、头针、耳针、眼针、皮肤针、埋线、揿针、腹针等)治疗。腧穴选择、针刺手法、针刺深浅、留针时间及疗程均不限。④基线情况。对照组与试验组一般资料比较差异无统计学意义,具有可比性。⑤结局指标。反映干眼症临床症状及客观检查指标改善情况,具有明确疗效评定标准的各项指标,包括总有效率、泪液分泌量(SIt)、泪膜破裂时间(BUT)和角膜荧光素染色(FL)等。

1.3 排除标准 会议论文;试验设计不严谨文献;存在数据不全,无法提取数据的文献;重复发表的文献;数据存在明显错误的文献。

1.4 资料提取 由2名研究员分别进行文献筛选、资料提取并进行交叉对比。若有分歧,则通过双方讨论以达成一致意见或由第3位研究者协助裁决。数据提取的内容包括研究者姓名、年份、例数、性别、年龄、病程、随机方法、是否分配隐藏、基线情况、有无盲法、病例有无脱落、文献类型、疗程、干预措施及结局指标等。

1.5 统计学方法 采用Review Manager 5.3统计软件进行Meta分析。当纳入的各研究同质性较好,即P≥0.10,I2＜50%时,采用固定效应模型,反之用随机效应模型。计数资料选择比值比(OR)作为效应尺度指标,计量资料采用加权均数差(WMD)作为效应尺度指标,计算其95%的置信区间,P＜0.05表示差异有统计意义[5]。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索后共获得文献412篇,Note Express3.2.0软件结合人工去除重复文献182篇,剩余230篇;排除会议论文12篇,综述、系统评价、个案报道、系统评价等81篇,动物试验9篇,深入核查全文后共排除文献77篇,最终纳入文献16篇,共纳入干眼症患者1062例,其中对照组526例,试验组536例。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 共纳入RCT及CCT文献16篇[6-21],纳入文献基线一致性良好,存在的纳入偏倚风险较小。其中RCT文献9篇[6-7,14-21],CCT文献7篇[8-13,16],RCT文献均报告了随机序列产生方法,其中应用随机数字表法7篇[6,14-15,17-18,21],计算机SAS软件分配随机数1篇[7],多中心、分层随机分组1篇[20],CCT文献中有6篇[8-13]仅包含“随机”字样,1篇[16]按就诊时间分组。所有文献均报告了病例脱落情况,其中2篇[15-16]文献有脱落,并详细说明了患者脱落原因。纳入研究文献中期刊论文12篇[11,13-14,17-21],学位论文4篇[6,12,15-16]。文献均为国内期刊(中文),无相符合的外文文献,可能存在潜在偏倚。文献基本特征见表1。文献质量评价严格参照考兰手册,见表2。风险偏倚评估见图2。

图2 针刺联合人工泪液治疗干眼症纳入文献风险偏倚图

表1 针刺联合人工泪液治疗干眼症纳入文献基本特征表

表2 针刺联合人工泪液治疗干眼症纳入文献质量评价表

2.3 临床应用分析及Meta分析

(1)临床应用分析 16篇[6-21]纳入文献涉及的干预措施包括针刺、揿针、人工泪液、透明质酸钠、羟甲基纤维素钠、玻璃酸钠滴眼液、爱丽滴眼液、聚乙二醇眼液、新泪然滴眼液、泪然滴眼液。每项研究均可通过比较直接观察到针刺作为干预因素的独立效应。结局指标包括总有效率、SIt、BUT及FL。所有文献研究结论均为疗效肯定,针刺方式均为每日1次或隔日1次,疗程为10～60d不等,除冯进元[13]、段建伟等[17]仅采用总有效率作为主要结局指标外,其他文献均采用总有效率、SIt、BUT及FL中的3项或4项作为结局指标。见表3。

表3 针刺联合人工泪液治疗干眼症临床应用分析

(2)总有效率 16篇[6-21]研究包含总有效率,所有研究结果按眼别或病例进行统计,异质性检验显示各研究结果间无异质性(I2＝0%,P＝0.99),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示在总有效率方面,针刺联合人工泪液优于人工泪液[OR＝3.83,95%CI(2.84,5.16),P＜0.00001]。见图3。

图3 针刺联合人工泪液治疗干眼症总有效率比较森林图

(3)泪液分泌量 14篇[6-12,14-16,18-21]研究包含SIt,异质性检验显示各研究结果间差异有统计学意义(I2＝94%,P＜0.00001),采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示在增加泪液分泌量方面,针刺联合人工泪液优于人工泪液[SMD＝2.16,95%CI(1.55,2.77),P＜0.00001]。见图4。

图4 针刺联合人工泪液治疗干眼症泪液分泌量比较森林图

(4)泪膜破裂时间 14篇[6-12,14-16,18-21]研究包含BUT,异质性检验显示各研究结果间差异有统计学意义(I2＝92%,P＜0.00001),采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示在延长泪膜破裂时间方面,针刺联合人工泪液优于人工泪液[SMD＝1.59,95%CI(1.11,2.06),P＜0.00001]。见图5。

图5 针刺联合人工泪液治疗干眼症泪膜破裂时间比较森林图

(5)角膜荧光染色 8篇[7,10-12,14-15,18,20]研究包含FL,异质性检验显示各研究结果间差异有统计学意义(I2＝99%,P＜0.00001),采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示在改善角结膜荧光染色评分方面,针刺联合人工泪液优于人工泪液[SMD＝－0.05,95%CI(－1.32,－0.38),P＝0.0004]。见图6。

图6 针刺联合人工泪液治疗干眼症角膜荧光染色比较森林图

(6)敏感性分析 逐一剔除单个研究后,重新进行Meta分析,分别计算各研究的效应合并值。结果显示各研究结果敏感性较低,稳定性和可靠性相对较好,不需要排除任何文献。

(7)发表偏倚分析 以结局指标总有效率绘制倒漏斗图,结果显示散点分布相对对称且较为集中于顶部,表明发表性偏倚相对较低。见图7。

图7 针刺联合人工泪液治疗干眼症总有效率漏斗图

以结局指标SIt、BUT作漏斗图,采用Egger检验对发表偏倚进行检测,结果分别为P＝0.643、P＝0.642,均大于0.05,提示未发现显著的发表偏倚。见图8、9。

图8 泪液分泌量的Egger检验

图9 泪膜破裂时间的Egger检验

(8)安全性分析 纳入研究中,1篇[16]报道了眼睑充血、瘙痒、皮下出血等不良反应。其余文献均未出现不良反应及并发症,证明针刺联合人工泪液治疗干眼症安全性相对较高。

(9)文献质量 本次Meta分析纳入16篇[6-21]RCT/CCT文献,试验期间脱落患者较少,文献的整体质量相对不高,只有1个试验为多中心研究,缺乏协作性临床研究,对评价结果产生一定影响。且文献均无双盲,但鉴于针刺的临床研究很难达到双盲,故纳入文献质量对临床有一定的指导意义。

3 讨论

干眼症发病因素诸多,发病机制复杂,治疗方式局限,易反复发作,患者易从心理、生理及社会功能等方面产生不同程度的障碍[22],目前比较公认的治疗方式为人工泪液治疗,代表性的人工泪液类药物包括玻璃酸钠、羟丙基甲基纤维素等[23]。相关研究表明,人工泪液能促进泪液分泌,但频繁使用会导致眼表炎性反应加重,使某些泪液动力学异常的患者不耐受[24]。

干眼症属中医“白涩症”“神水枯悴”“神水将枯”等范畴,«审视瑶函»首次提出“白涩症”一词,并将其症状描述为“不肿不赤,爽快不得,沙涩昏矇”。诸多医家认为该病多与五脏失调、津液不足相关,如«诸病源候论»言:“夫五脏六腑皆有津液,通于目者为泪。”该病是气血津液不足、阴精耗损、津液枯竭所致,治疗应以益气生津、滋阴润目为主。针刺疗法则通过调神理气、疏经通络达到调节患者五脏六腑的作用。

李镜等[25]发现以“多气多血之经”足太阳膀胱经和眼周穴位为主针刺治疗干眼症,疗效优于人工泪液。廖良等[26]发现,运用滋水涵木针法联合人工泪液可促进干眼症患者泪液分泌,改善患者情绪并提高生活质量。彭清华等[27]发现针刺具有双向调节性激素水平的作用。此外,针刺可改善兔神经反射敏感性[28],提高泪腺组织中血管活性肽的浓度,提高乙酰胆碱含量,刺激泪腺细胞,促进泪液分泌[29],并抑制泪腺上皮细胞的凋亡[30]。

本研究存在局限性,仅纳入已发表的文献,可能存在一定的发表偏倚;各研究对象的病程、疗程和复合干预措施存在差异;Meta分析本身是对现有资料进行综合分析,具有一定局限性,随着新的临床证据的不断出现,其结论应逐步更新;纳入文献均为中文文献,存在语种的偏倚性。

综上所述,针刺联合人工泪液优于单纯使用人工泪液,疗效显著,且未发现明显不良反应。由于纳入的研究普遍样本量小,针刺难以双盲,且针刺的穴位、形式、深浅、刺激量均存在一定差异,导致研究结论存在一定偏倚,仍需大量高质量临床研究进一步为针刺联合人工泪液治疗干眼症提供有力证据。