呼吸机相关性肺炎患者病原菌分布及血清降钙素原和白细胞介素-6水平对其预后的预测价值

贾向红，刘亚博，周志敏

(许昌市人民医院检验科，河南 许昌 461000)

呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是院内获得性感染最常见的一种，是指机械通气治疗48 h后至撤除呼吸机拔管后48 h内发生的肺实质感染性炎症[1]。近年来，虽然机械通气技术不断改进，且临床积极采取预防措施，但是VAP发病率及患者病死率仍然较高[2-3]。重症监护病房患者易发生多耐药感染，使得VAP治疗难度加大，不仅住院时间延长，而且还会降低患者的生存质量[4]。因此，VAP的预防、早期诊断与及时治疗对改善重症患者预后具有重要意义。目前，病原学诊断是感染性疾病确诊的金标准，但病原微生物培养、鉴定所需时间较长，难以有效跟进患者的病情发展[5]，故需寻求可用于VAP快速诊断及病情监测的血清学指标尤为重要。降钙素原(procalcitonin,PCT)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)广泛应用于感染性疾病的诊断及病情评估[6]。本研究旨在分析VAP患者病原菌分布情况，动态监测患者血清PCT、IL-6水平变化，探究其在VAP病情评估、疗效评价及预后预测方面的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年3月至2020年3月许昌市人民医院重症监护病房(intensive care unit,ICU)收治的VAP患者为研究对象。病例纳入标准：(1)符合VAP诊断标准[7]；(2)年龄≥18岁。排除标准：(1)经病原学检查证实为非细菌感染；(2)行机械通气前已出现肺部或其他部位感染；(3)进入ICU接受治疗时已出现不可逆病情；(4)存在免疫系统疾病；(5)合并恶性肿瘤；(6)妊娠女性；(7)疗效评价不确定者。本研究共纳入VAP患者107例，根据《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)》[8]并结合抗感染治疗10 d预后情况将患者分为恶化组(治疗后患者体征、肺炎症状未出现好转，且持续存在或进一步发展，胸部X线片显示肺部病情恶化，并累及其他脏器或并发感染性休克等)和好转组(治疗后患者体征及肺炎症状明显改善或消失，胸部X线片显示病情未进一步发展或有所改善)。恶化组42例，男27例，女15例；年龄 36～79(60.46±15.37)岁，体温36.5～38.7(37.73±0.81) ℃；原发疾病：重症肌无力1例，糖尿病肾病5例，急性肾损伤10例，脓毒血症2例。好转组65例，男48例，女17例；年龄35～76(55.87±14.85)岁，体温36.7～38.8(37.80±0.77) ℃；原发疾病：重症肌无力3例，糖尿病肾病4例，急性肾损伤14例，脓毒血症3例。2组患者的性别、年龄、体温、原发疾病等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 菌株分离与鉴定在机械通气2 d后，采用一次性无菌痰吸管经气管插管吸取呼吸道深部分泌物，涂片镜检，镜检合格标本进行细菌培养。参照《全国临床检验操作规程》[9]，应用全血琼脂板培养基进行菌落培养，采用快速革兰染色剂染色，以确定病原菌类型，连续培养2次后同一优势菌株可确定为病原菌。

1.3 血清PCT、IL-6水平检测分别于VAP确诊第1、3、6、9天采集患者清晨空腹肘静脉血5 mL，3 500 r·min-1离心15 min，取上层血清，置于-80 ℃冰箱保存待测；采用酶联免疫吸附试验检测血清PCT、IL-6水平(PCT检测试剂盒购自法国梅里埃公司，IL-6检测试剂盒购自瑞士罗氏公司，均严格按照试剂盒说明书进行操作)，并计算PCT清除率(PCT clearance rate,PCT-c)，PCT-c=(确诊第1天PCT水平-当日PCT水平)/确诊第1天PCT水平×100%。

2 结果

2.1 107例VAP患者病原菌分布情况结果见表1。107例VAP患者共检测出病原菌131株，包括革兰阴性菌78株(59.54%)，革兰阳性菌45株(34.35%)，真菌8株(6.11%)。革兰阴性菌主要为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌，革兰阳性菌主要为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌，真菌主要为白色念珠菌、白假丝酵母菌。

表1 107例VAP患者病原菌分布

2.2 2组患者血清PCT、IL-6水平及PCT-c比较结果见表2。好转组患者确诊第1、3、6、9天血清IL-6水平显著低于恶化组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者确诊第1天血清PCT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；确诊第3、6、9天，好转组患者血清PCT水平显著低于恶化组，差异有统计学意义(P<0.05)。确诊第3、6、9天，好转组患者血清PCT-c显著高于恶化组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患者血清PCT、IL-6水平及PCT-c比较

2.3 确诊VAP第3天血清PCT、IL-6水平及PCT-c对VAP患者预后的预测价值ROC曲线分析结果见图1和表3。确诊VAP第3天，血清PCT、PCT-c、IL-6及3项指标联合预测VAP患者预后的曲线下面积(area under curve,AUC)分别为0.646、0.792、0.715、0.836；3项指标联合预测VAP患者预后的AUC显著高于血清PCT和IL-6，差异有统计学意义(P<0.05)；3项指标联合检测与单独血清PCT-c预测VAP患者预后的AUC比较差异无统计学意义(P>0.05)；血清PCT-c、PCT、IL-6预测VAP患者预后的AUC两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)。以PCT 5.400 μg·L-1、IL-6 27.740 μg·L-1、PCT-c 22.060%为最佳截断值，血清PCT、PCT-c、IL-6及3项指标联合预测VAP患者预后的敏感度分别为42.9%、85.7%、47.6%、95.2%，特异度分别为100.0%、73.8%、93.8%、61.5%；血清PCT-c、3项指标联合预测VAP患者预后的敏感度显著高于血清PCT和IL-6(P<0.05)；单独血清PCT-c与3项指标联合预测VAP患者预后的敏感度比较差异无统计学意义(P>0.05)；血清PCT与IL-6预测VAP患者预后的敏感度比较差异无统计学意义(P>0.05)。血清PCT、IL-6预测VAP患者预后的特异度显著高于PCT-c及3项指标联合检测，差异有统计学意义(P<0.05)；血清PCT与IL-6预测VAP患者预后的特异度比较差异无统计学意义(P>0.05)，血清PCT-c与3项指标联合预测VAP患者预后的特异度比较差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 确诊VAP第3天血清PCT、IL-6、PCT-c及3项联合预测VAP患者预后的ROC曲线

表3 血清PCT、IL-6、PCT-c对VAP患者预后的预测价值

3 讨论

VAP易发生于ICU患者，是导致患者死亡的主要原因之一[10]。研究显示，ICU患者VAP发生率为10%～20%，病死率高达24%～50%[11]。病原微生物检测在感染性疾病诊断中具有重要意义，尽早明确致病菌并施以针对性的抗感染方案，对改善患者预后尤为关键。本研究结果显示，VAP患者的病原菌有革兰阴性菌(59.54%)、革兰阳性菌(34.35%)和真菌(6.11%)，革兰阴性菌为VAP的主要病原菌，这与郑洁等[12]研究报道相一致。近些年，广谱抗菌药物广泛应用于临床，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌的耐药性不断增强，致使外科患者术后二次感染发生率升高[13]。本研究结果显示，肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌为VAP主要的病原菌，且患者平均年龄大于55岁，因此，对于体质偏差、免疫力低下的老年患者，应给予足够重视，必要时可预防性应用抗菌药物。

VAP发生后若不及时应用抗生素治疗，即使治疗后期积极调整抗生素应用方案，也很难改善患者的预后[14]。因此，早期诊断、及时治疗是改善VAP患者预后的关键。目前，临床多根据患者的临床表现、肺部影像学及痰液细菌学检查来诊断和判断患者预后。临床症状及影像学检查用于诊断VAP具有较高的敏感性，但特异性较低；痰液细菌学检查具有较高的特异性，但细菌培养所需时间较长，可能会延误病情，甚至错过最佳的治疗时间。因此，临床亟须寻找快速、准确、有效的检查方法来用于VAP的早期诊断及预后评估。

正常生理状态下，健康人血清中PCT水平极低；然而，当机体发生严重感染时，血清PCT水平会快速升高，且与感染程度呈正相关[15]。从机体全身炎症反应角度分析，血清PCT水平不受自身免疫系统功能、过敏反应及病毒感染等因素影响，因此血清PCT常作为检测机体炎症反应的敏感性指标，但在患者死亡风险预测方面尚无明显作用[16]。PCT水平可受术前抗菌药物应用、感染时相、创伤及手术等因素影响，而PCT-c反映的是一段时间内PCT的变化，能够减少上述因素所带来的影响，更好地反映机体感染程度，因此，PCT-c作为反映机体炎症反应的指标具有显著优势，动态监测PCT和PCT-c能够更加有效地反映患者病情发展趋势及临床治疗效果。IL-6是一种多功能细胞因子，可参与炎症调节与免疫应答反应，既可作为炎症的生物学标志物，也可以激活T淋巴细胞分泌免疫球蛋白，该因子对于炎症反应有较高特异性，常用于感染性疾病的早期诊断及预后判断。同时，IL-6与其他生物学标志物联合应用能够提高VAP诊断的敏感性、特异性和准确性[17]。本研究结果显示，好转组患者确诊第1、3、6、9天血清IL-6水平显著低于恶化组；2组患者确诊第1天血清PCT水平比较差异无统计学意义；确诊第3、6、9天，好转组患者血清PCT水平显著低于恶化组，血清PCT-c显著高于恶化组；且随着治疗时间延长，好转组患者血清PCT水平逐渐降低，PCT-c逐渐升高，恶化组患者血清PCT水平未呈现降低趋势；该结果提示，血清PCT、IL-6水平及PCT-c对VAP患者的病情及预后评估具有重要意义。监测血清PCT、IL-6水平及PCT-c有助于临床医生及时了解患者的病情变化，并在疾病风险分层及病情评估方面作出较明确的预判。

本研究基于VAP患者确诊第3天的血清PCT、IL-6水平及PCT-c建立ROC曲线分析其预测VAP患者预后的价值，结果显示，3项指标联合预测VAP患者预后的AUC显著高于血清PCT和IL-6，血清PCT-c预测VAP患者预后的AUC显著高于PCT；血清PCT-c、3项指标联合预测VAP患者预后的敏感度显著高于血清PCT和IL-6，血清PCT、IL-6预测VAP患者预后的特异度显著高于PCT-c及3项指标联合检测；提示PCT-c及3项指标联合检测对预测VAP患者预后具有较高的敏感度，因此，建议采用PCT-c评估VAP患者的预后，必要时可联合检测血清PCT、IL-6水平及PCT-c，进而灵活调整临床用药方案，以改善VAP患者的预后。

综上所述，多种病原菌感染可导致VAP，但以革兰阴性菌为主；血清PCT、PCT-c及IL-6对VAP患者的病情及预后具有预测价值。本研究的不足在于样本量较小，且未对VAP患者病原菌进行耐药性分析，还有待大样本及病原菌耐药性分析研究。