乳腺癌新辅助化疗疗效预测模型的建立及应用

曹苏楠，倪启超，龚旭初，梁宏伟，陈 鑫

（1南通市中医院普外科，江苏 226001；2南通大学附属医院普外科；3南通市第三人民医院影像科；4南通市肿瘤医院普外科）

乳腺癌在全球女性癌症发病率中位居首位，2018年全球约有260万乳腺癌新发病例，占女性新发肿瘤的30%[1]。国内2018年流行病学调查显示，乳腺癌年发病率排在女性恶性肿瘤首位。目前乳腺癌治疗模式以手术治疗为主，结合化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗和生物治疗等综合治疗，其中化疗尤其是新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT）是乳腺癌治疗的重要组成部分，可降低肿瘤分期，使部分患者变不可手术为可手术，变不可保乳为可以保乳，同时降低肿瘤细胞活力，减少术中转移。然而，有少数患者NCT效果不佳，出现疾病进展而错失手术机会[2]。因此，筛选对NCT敏感患者十分必要。本研究收集2012年1月—2019年7月南通大学附属医院、南通市第三人民医院和南通市肿瘤医院92例乳腺癌患者的临床资料，建立预测乳腺癌NCT疗效模型，为临床治疗决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 乳腺癌患者92例，女性，均为浸润性乳腺癌；年龄54.35±10.87岁；绝经前44例（47.8%），绝经后48例（52.2%）；肿瘤直径2.4～5.2 cm，平均3.6 cm；肿瘤分期:T1期18例，T2期51例，T3期23例。入组标准:（1）首次发病，经B超引导下粗针穿刺活检确诊为乳腺癌；（2）NCT≥4个周期，化疗结束后2周内行手术治疗。排除标准:（1）存在远处转移灶或特殊类型乳腺癌；（2）合并其它恶性肿瘤或有放化疗史；（3）合并严重基础疾病；（4）临床资料不全者。从92例患者中随机抽取72例为观察组，20例验证组。

1.2 免疫组化检测 穿刺活检组织采用免疫组化检测相关肿瘤生物学指标，包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体（HER2）及Ki67，光学显微镜下（10×20）随机选取5个视野，按照阳性细胞比例和着色程度进行评分。参照2013年StGallen乳腺癌国际会议分类标准，乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、Erb-B2过表达和Basallike四种分子分型。Ki-67和PR表达<20%为低表达，≥20%为高表达。

1.3 化疗方案 35例采用TAC×6方案:多西他赛75 mg/m2，表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2；40例采用EC×4-T×4方案:表柔比星90 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2，多西他赛100 mg/m2，术前完成EC×4，术后完成T×4；17例行TCbH×6方案:多西他赛75 mg/m2，卡铂血药浓度—时间曲线下面积为6，第1天静脉滴注；每周期21天。联合使用靶向药曲妥珠单抗:第1次剂量4 mg/kg，之后为2 mg/kg，每周1次，共6个周期；随后曲妥珠单抗6 mg/kg，每21天1次，共1年。

1.4 疗效评估 在NCT前后采用B超测量乳腺癌大小，根据RECIST 1.1版实体瘤评价标准进行疗效评估，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。PR和CR为有效，SD和PD为无效。

1.5 统计学处理及模型建立 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。正态分布的定量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的定量资料以中位数（四分间距）表示，组间比较采用曼—惠特尼秩和检验。分类资料以频数和率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。将单因素分析中有意义的临床病理特征纳入多因素Logistic回归分析进行筛选，建立NCT疗效预测模型，并通过验证组进行验证。

2 结 果

2.1 临床病理特征与NCT疗效的关系 乳腺癌患者92例经NCT治疗后CR 20例（21.7%），其中病理学完全缓解（pCR）10例（10.9%），PR 32例（34.8%），SD 27例（29.3%），PD 13例（14.1%）。观察组年龄、绝经状态、PR与NCT疗效无关（P＞0.05）；肿瘤直径（P=0.038）、ER（P=0.046）、HER2（P=0.039）、Ki67（P=0.027）、分子分型（P=0.032）与NCT疗效有关，肿瘤较小、ER阴性、Ki67高表达及HER2阳性患者临床有效率较高。见表1。

2.2 建立NCT疗效预测模型 将表1中单因素分析有意义的肿瘤大小、ER、HER2、Ki67、分子分型等因素纳入Logistic回归分析，结果显示Ki67、分子分型是NCT疗效的独立预测因子（P<0.05），肿瘤大小、ER、HER2不能预测NCT有效性（P＞0.05）。Ki67 OR=1.422，在同一种分子分型中，Ki67每改变1，其疗效优势比的自然对数改变1.422。Luminal A OR=0.063，在Ki67相同患者中，Luminal A患者的疗效是非Luminal A患者疗效优势比的自然对数的0.063倍，在所有分子分型中疗效最差。Erb-B2过表达患者NCT疗效最好，Basal-like者疗效次之。见表2。

表1 乳腺癌观察组临床病理特点与NCT疗效的关系 例（%）

表2 多因素Logistic回归分析乳腺癌临床及生物学指标与NCT临床有效率的关系

表3 分类变量编码

根据表2结果，获得以下公式:1.792为计算常数。

2.3 预测模型验证及评估 采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，显示模型预测值和实际观测值之间的差异无统计学意义（χ2=9.789，P=0.280）；观察组预测模型ROC曲线下面积为0.803（95%CI 0.702～0.903）（图1），敏感度85.0%，特异度77.8%，阳性预测值81.8%，阴性预测值77.8%。验证组预测模型ROC曲线下面积为0.783（95%CI 0.694～0.889）（图2），敏感度70.0%，特异度80.0%，阳性预测值77.8%，阴性预测值72.7%，说明该模型能较好地预测乳腺癌NCT疗效。

图1 预测模型对乳腺癌观察组NCT疗效预测的ROC曲线

图2 预测模型对乳腺癌验证组NCT疗效验证的ROC曲线

3 讨 论

乳腺癌应用NCT始于20世纪70年代，主要对局部晚期乳腺癌进行探索性治疗，80年代开展的大型临床随机对照研究NSABP B-18和B-27基本确立了NCT在乳腺癌治疗中的地位[3-4]。这两项研究结果提示，与术后辅助化疗相比，NCT虽然不能提高患者生存率，但可提高保乳率[5-6]，减少手术切除范围和创伤面积，并可筛选出化疗敏感患者，达到pCR患者的预后更好[7]。上世纪90年代开始NCT纳入世界各大乳腺癌治疗指南，在临床大规模推广应用。但在临床实践中发现少于5%乳腺癌患者NCT疗效不好，因此有学者质疑NCT的实际意义，开始探索筛选NCT敏感或不敏感患者的方法。

YANG等[8]研究显示ER、PR阴性患者pCR率高于阳性者，但ER、PR阳性者可以从内分泌治疗中获益，预后好于ER、PR阴性者。德国10项前瞻性随机试验回顾性分析5 613例乳腺癌患者，结果显示PR阴性患者NCTpCR为13.8%，阳性患者pCR为7.5%，差异有统计学意义（P<0.001），结合蒽环和紫杉醇类化疗的ER阳性而PR表达缺失患者的预后较差，但仍比三阴性乳腺癌好[9]。美国乳腺癌、大肠癌外科辅助治疗计划B-18和B-27大型临床研究结果也提示，激素受体的表达与NCT疗效负相关，即ER或PR阴性患者NCT后达到病理完全缓解机会更高[10-11]。本研究结果显示，ER、PR阴性患者对NCT反应优于阳性患者。

Ki67是反映肿瘤细胞增殖的分子标记，化疗主要作用于高增殖指数细胞群，理论上Ki67应是NCT疗效的独立预测因子。有研究证实，NCT前Ki67高表达的激素受体阴性乳腺癌患者pCR率更高[12]。ALBA等[13]发现，NCT后Ki67下降指数＞50%可作为获得pCR的独立预测因子。也有报道提示Ki67下降指数＞18%是NCT效果良好的重要标志[14]。本研究也显示Ki67是新辅助化疗疗效的独立预测因子。有研究表明，HER2阳性乳腺癌患者NCT有更高的pCR率[15-16]。本研究中HER2阳性乳腺癌患者NCT疗效优于阴性患者，差异有统计学意义（P<0.05）。有研究证实，与激素受体阳性的Luminal型乳腺癌比较，Basal-like及Erb-B2过表达乳腺癌NCT后pCR更高[17-18]。本研究中不同分子分型乳腺癌对NCT的敏感性不同，Basal-like、Erb-B2过表达乳腺癌对NCT的敏感性明显比Luminal型要好。

本研究综合乳腺癌相关临床病理特征，建立了预测乳腺癌NCT反应的数学模型，将患者临床病理特征代入公式，就可预测对NCT的敏感性，有助于预先发现NCT疗效不佳患者及时改变治疗方法，为更精确地实施NCT提供依据。