手术前后血小板—淋巴细胞比值联合分析对Ⅱ期、Ⅲ期胃癌患者预后的评估

刘冬良，马亚辉，朱洪波

（连云港市东方医院普外科，江苏 222042）

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，尽管手术和辅助化疗取得明显进展，但大部分患者诊断时处于疾病较晚阶段，术后总生存期（OS）较短[1-2]。TNM分期是公认的评价肿瘤预后的重要指标[3]，但即使是同一阶段肿瘤，也常表现异质性临床过程。全身性炎症反应在肿瘤发生和进展中起重要作用，并与患者术后近期生存相关[4-6]。血小板—淋巴细胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）是全身炎症反应指标，与多种恶性肿瘤的预后相关，为胃癌的预后因素[7-9]。本研究选择2012年1月—2014年12月在我院胃肠外科行根治性手术治疗的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者129例，回顾性分析胃癌患者术前和术后PLR与预后的关系，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经根治性手术治疗（毕罗Ⅱ式，D2清扫）的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者129例，其中男性76例，女性53例，年龄40～75岁，平均61.2±9.4岁。手术由同一外科手术组完成，术后均行铂类联合5-FU方案化疗。纳入标准:（1）首次确诊为胃癌,未接受过任何抗肿瘤治疗；（2）术前两周内未使用抗生素、非甾体类抗炎药；（3）临床资料及随访数据完整。排除标准:（1）合并其它部位原发肿瘤；（2）合并血液系统疾病、血栓或其他严重疾病；（3）胃癌以外其他原因死亡患者。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 方法 查阅病历收集患者一般临床资料、血常规（术前、术后第一次化疗前）、生化指标及病理检查结果。血小板—淋巴细胞比值（PLR）=血小板计数/淋巴细胞计数。采用美国癌症联合会（AJCC）第七版TNM分期方法进行病理分期[10]。通过电话或门诊随访患者术后生存情况，随访至患者因胃癌死亡或2019年12月。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。绘制受试者工作特征曲线（receiver erating characteristic cunre，ROC），计 算 曲 线 下 面 积（AUC），AUC面积比较采用Z检验；计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数和率表示，组间比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，多变量分析采用Cox比例风险回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 prePLR、posPLR与临床病理特征的关系 pre PLR均值为130.49（23.09～671.15），posPLR为147.96（17.32～1045.44），两者间存在显著相关性（r=0.776，P<0.001）。见图1。prePLR与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、肿瘤TNM分期有关（P<0.05)，而posPLR仅与肿瘤TNM分期有关（P<0.05）。见表1。

表1 prePLR、posPLR与临床病理特征的关系

图1 prePLR与posPLR的相关性

2.2 prePLR及posPLR预测胃癌患者预后的价值 以5年生存作为终点绘制ROC曲线（图2）。prePLR及posPLR的AUC分别为0.652和0.636，两者差异无统计学意义（z=0.817，P=0.414）。prePLR及posPLR最佳截断值分别为81.69和107.49，根据最佳截断值分为高prePLR组69例和低prePLR组60例，高posPLR组51例和低posPLR组78例。Kaplan-Meier生存分析显示高prePLR组患者5年生存率低于低prePLR组，差异有统计学意义（P=0.005），高posPLR组患者5年生存率低于低pos-PLR组，差异有统计学意义（P=0.000）。见图3～4。

图2 prePLR及posPLR受试者工作特征曲线

图3 prePLR与生存率关系

2.3 prePLR-posPLR评分预测胃癌患者预后 pre-PLR-posPLR评分定义:prePLR（＞81.69）和posPLR（＞107.49）均升高患者评为2分，仅prePLR升高或posPLR升高评为1分，两者均不升高评为0分。129例中52例2分，18例1分，59例0分。以prePLRposPLR绘制ROC曲线（图5），AUC为0.688，提示其预测价值大于单独prePLR和posPLR。Kaplan-Meier生存曲线分析发现，prePLR-posPLR 2分患者5年生存率显著低于1分及0分患者，差异有统计学意义（P=0.002）（图6）。Cox比例风险模型进一步分析发现，prePLR-posPLR评分、TNM分期是胃癌患者术后独立预后因素。见表2。

图4 posPLR与生存率关系

图5 prePLR-posPLR受试者工作特征曲线

图6 prePLR-posPLR与生存率关系

表2 胃癌患者总生存率的COX比例风险模型多因素分析

3 讨 论

胃癌发病率居所有癌症的第四位，占癌症死亡人数的10.4%，是癌症死亡的第二大原因[2]。手术是治疗胃癌的主要方法，但由于早期胃癌临床症状不明显，大多数患者发现时已处于中晚期，预后较差。由于胃癌存在很大的异质性，即使具有相同的危险因素，不同个体的预后差异很大，预后判断较困难。根据胃癌患者的病情，及时判断患者的预后，选择合适的治疗方案具有重要的临床意义。癌症患者的预后不仅与肿瘤相关因素有关，还取决于患者的其他因素，越来越多的学者相继对炎症与癌症的关系开展了研究[4，11-12]。癌症相关炎症包括炎症细胞浸润和炎症因子的产生，组织重塑，组织修复和血管生成。肿瘤微环境中的炎症细胞可以促进肿瘤细胞增殖和迁移；肿瘤细胞及相关白细胞可以产生肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6和血管内皮生长因子等细胞因子，从而促进肿瘤的生长、侵袭和转移；癌症相关炎症募集调节性T细胞并激活趋化因子，从而抑制抗肿瘤免疫[13-14]。PLR是常用的炎症免疫反应标志物，反映肿瘤相关炎症与机体免疫反应状态，与肿瘤发展和转归相关。

本研究结果显示，高prePLR患者预后差，5年生存率低于低posPLR患者，与其他研究结果相同[7-9，15]。恶性肿瘤可以诱导产生促血板生成素（TPO）而增加外周血血小板，同时肿瘤细胞产生IL-1等血小板激活物，释放组织因子启动外源性凝血系统，促进血小板聚集[16-17]。血小板增多利于肿瘤细胞粘附和逃避抗肿瘤免疫[18]。肿瘤炎症反应致使机体免疫功能下降，表现为淋巴细胞减少和功能缺陷，导致淋巴细胞介导的对肿瘤免疫应答减弱，有利于肿瘤的浸润转移[19]。肿瘤分泌的调亡小体、肿瘤坏死因子β等可促使淋巴细胞调亡，肿瘤分泌的大量细胞因子和炎症介质会破坏树突细胞的分化，进而破坏生理性淋巴细胞的稳态和淋巴细胞亚群池的维持，引起淋巴细胞减少[20]。PLR升高提示血小板增多或淋巴细胞减少，既能反映肿瘤相关炎症反应，又反映机体抗肿瘤免疫状态。既往研究大多关注术前炎症指标，但术后炎症指标可更好反映肿瘤炎症状态和抗肿瘤免疫状态间的平衡[21]。手术创伤产生的细胞因子，如IL-6可诱导促血小板生成素增加，骨髓增生活跃，外周血小板数增加[22]。此外，残留肿瘤细胞分泌各种促炎细胞因子，具有负向免疫调节作用，引起淋巴细胞减少[23]。

本文研究结果显示，prePLR与posPLR呈显著相关性。prePLR与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移、肿瘤TNM分期有关，而posPLR仅与肿瘤TNM分期有关。既往研究表明，posPLR更能反映患者生理状态，血小板计数与TMN分期显著相关，随着TNM分期增高，血小板增多比例越大[24-25]。

本文研究结果显示，高posPLR患者5年生存率明显低于低posPLR患者，但COX多因素分析提示，prePLR及posPLR并非胃癌患者预后的独立影响因素，这与其他研究结果相同[5，26]。我们进一步评估术前和术后PLR联合对预测胃癌患者预后的价值，发现prePLR-posPLR的AUC高于单独prePLR或posPLR的AUC，prePLR和posPLR均增高患者的5年生存率低于仅有一项增高或两者均为低值的患者，表明prePLR和posPLR联合对预测胃癌预后的价值更高。COX多因素分析显示仅有prePLR-pos-PLR及肿瘤分期是胃癌患者预后的独立因素。

综上所述，prePLR-posPLR联合是预测Ⅱ期、Ⅲ期胃癌患者预后的独立因素，比单一使用prePLR和posPLR的预测效果更好，有助于临床医生识别和密切随访预后不良患者。本研究样本量较少，采取术后第1次化疗前的PLR作为术后PLR，但术后PLR最佳时间点仍不清楚，需要进行大规模、前瞻性、随机对照试验验证。