Acotec药物涂层球囊治疗下肢动脉硬化闭塞症的临床效果

崔风强 陈江浩 王辉 石文龙 李彦杰 韩增辉 余婧 王岭 凌瑞

中国人民解放军空军军医大学西京医院1甲乳血管外科，2超声科（西安710032）

下肢动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliter⁃ans，ASO）是常见血管外科疾病之一，以肢体缺血、疼痛为主要表现［1］。目前，腔内治疗是ASO 患者血运重建的首选方案，具有风险小、见效快等优势，然而传统的普通球囊成形术、金属裸支架植入术后血管损伤所致血栓形成与再狭窄十分棘手。据报道，ASO 患者在治疗后6～12 个月再狭窄率可达40%［2］。药物涂层球囊（drug⁃coated balloon，DCB）的开发可以有效克服这些局限性，其局部给药方式还可有效避免药物过量带来的不良反应［3-5］。虽然已有国外DCB 用于ASO的相关研究报道，但是国产DCB 的治疗效果和安全性的数据仍十分有限［6-7］。Acotec DCB 是在中国生产的新型紫杉醇涂层球囊导管，于2014年获得欧洲CE 认证，并于2016年获得CFDA 认证。本研究纳入427 例下肢动脉闭塞性/狭窄病变患者，旨在评价Acotec DCB 治疗下肢慢性缺血性疾病的有效性和安全性，为治疗决策提供临床依据。

1 方法

1.1 一般资料本研究纳入2016年4月至2020年1月期间收治的427 例经DCB 治疗的下肢慢性缺血性疾病患者，平均年龄为（67.3 ± 9.97）岁，其中男329 例，女98 例，共481 条下肢有528 处闭塞性和（或）狭窄性病变。患者资料分为股腘动脉组（n= 351）和膝下动脉组（n= 76）。所有患者治疗前均给予计算机断层扫描血管造影（CTA）扫描。Rutherford 2 期、3 期、4 期、5 期和6 期 分 别有12（2.5%）、168（34.9%）、179（37.2%）、94（19.5%）、28（5.8%）条患肢。术前踝肱指数（ABI）平均为（0.41± 0.12）。病变位置包括335 条股动脉、30 条腘动脉、68 条股腘动脉和95 条膝下动脉。在本研究中接受治疗的病变的平均长度为（228.5 ± 82.5）mm，完全闭塞的百分比为76.3%。支架内再狭窄（ISR）67 例（12.7%）。所有427 例中有吸烟史306 例，伴随高血压147 例，糖尿病97 例，冠心病112 例和脑梗死67 例，一般资料见表1。

表1 患者基本资料Tab.1 Baseline characteristics 例（%）

纳入标准：（1）经CTA 及下肢动脉超声证实为动脉硬化闭塞症；（2）有明确临床症状如患肢麻、凉，跛行，静息痛和破溃，或卢瑟福（Rutherford）分级为2～6 级；（3）患者签署知情同意书；（4）预期寿命至少为6 个月。排除标准：（1）拒绝DCB、和/或不同意参与随访；（2）对紫杉醇及抗凝抗血小板等药物有严重过敏反应；（3）住院前3 个月内发生脑卒中或ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）；（4）有脏器活动性出血；（5）术前30 d 内接受过重大外科手术；（6）导丝不能开通靶病变或手术失败。本回顾性研究遵循赫尔辛基宣言的原则，获得空军军医大学西京医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方案住院期间，所有患者均口服阿司匹林（100 mg，qd）和硫酸氢氯吡格雷（75 mg，qd）。术前3 d 和术后1年内均口服双联抗血小板药物。局麻下，Seldinger 法穿刺股动脉。在超声引导下将开通闭塞段动脉，测量狭窄的长度和直径。球囊的最佳长度比病变长2～3 cm，并且在扩张过程中球囊的位置应位于中心。根据病变附近正常血管的多普勒测量结果选择球囊直径。应用普通球囊进行预扩张。在6～10 个标准大气压下扩张DCB，持续2.5～3 min。所有病例均使用紫杉醇涂层外周球囊导管（AcotecScientific，Beijing，China）。药物浓度为3 μg/mm2。对于DCB 扩张后残余狭窄大于50%或限流性夹层的患者，应考虑植入支架。通过彩色多普勒成像显示的速度明显不同的双向血流模式诊断夹层。术后皮下注射低分子肝素预防血栓形成。（所有患者治疗前均给予CTA 检查。所有患者均在超声引导下手术。在手术过程中，通过超声测量确定球囊尺寸。笔者认为超声在测量血管直径方面比CTA 更准确，因为它可以消除斑块引起的干扰）。

1.3 研究终点所有患者均在门诊接受彩色多普勒成像随访，每6 个月一次。评价以下指标：（1）晚期管腔丢失（LLL）：术后超声检查最小管腔直径和随访最小管腔直径之间的差值；（2）靶病变再狭窄：血管造影随访时直径至少50%的狭窄；（3）Rutherford 分级：1 级，轻度间歇性跛行，跛行距离为500 m 以上；2 级，中度间歇性跛行，跛行距离为300～500 m；3 级，重度间歇性跛行，跛行距离为300 m 以下；4 级，出现静息痛，即静息状态下也可出现下肢沉重、麻木、疼痛的症状；5 级，少量组织缺损或者活动性溃疡；6 级，大面积组织坏疽或缺损；（4）严重临床事件：包括截肢和死亡。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 进行统计分析。正态分布数据以均数±标准差表示。检查方差齐性后，采用t检验比较平均值。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 总体疗效469（97.5%）条患肢获得技术成功，皮肤温度明显改善，静息痛消失。21 例患者因未能通过顺行入路进入真腔而在腘动脉（n= 19）或胫后动脉（n=2）接受了逆行穿刺。DCB 平均使用数量为（1.7 ± 0.7），平均DCB 扩张时间为（150 ±15）s，平均扩张压力为（6.5 ± 1.3）个标准大气压，手术时间7～160 min，平均时间（40±9）min。DCB血管成形术后，59 例（13.8%）因出现限流性夹层或残余狭窄大于50%而植入支架。术后3 d，平均ABI 为（0.81±0.25）。

2.2 术后再狭窄及靶病变血运重建中位随访时间27 个月，术后1年、2年和3年的晚期管径丢失情况、靶病变再狭窄率以及靶病变血运重建见表2。

表2 术后随访Tab.2 Follow⁃up results ±s

表2 术后随访Tab.2 Follow⁃up results ±s

1年随访晚期管径丢失（mm）靶病变再狭窄率靶病变再干预率2年随访晚期管径丢失（mm）靶病变再狭窄率靶病变再干预率3年随访晚期管径丢失（mm）靶病变再狭窄率靶病变再干预率股腘动脉组（n=351）0.98±0.30 17.1%8.0%1.72±0.41 18.4%9.9%2.47±0.42 26.7%15.9%膝下动脉组（n=76）1.1±0.29 24.1%16.5%1.75±0.39 29.8%19.3%2.09±0.37 36.7%23.3%t/χ2值0.210 2.113 5.441 0.351 3.791 4.088 2.692 1.258 1.002 P 值0.647 0.151 0.032 0.554 0.070 0.065 0.102 0.277 0.303

2.3 预后情况术后共有23 例患者死亡，33 例接受截肢，包括股腘动脉组14 例和膝下动脉组19 例。

3 讨论

既往研究表明，虽然经皮腔内血管成形术可用于大部分下肢慢性缺血性疾病，但高达40%的病例在术后6～12 个月发生再狭窄［2］。目前，血管内皮增生是再狭窄的主要机制已被广泛接受，血管内药物（特别是抗增殖药物）涂层支架已成为当前最有希望降低再狭窄发生率的手段［8］。亲脂紫杉醇是最有希望实现这一目标的药物之一。体内实验证实，术中应用紫杉醇，无论是加入造影剂中还是涂覆在球囊上，均能有效抑制血管内皮增生。紫杉醇是疏水性的，易于聚集在动脉内膜上并发挥长期药效。释放后，紫杉醇可能对动脉内膜产生直接抑制，从而减少再狭窄的发生，提高长期通畅率［9-11］。

JEGER 等［12］首先报道应用DCB 治疗下肢慢性缺血性疾病。TEPE 等［13］发现紫杉醇涂层球囊治疗、紫杉醇溶于造影剂的无涂层球囊治疗要优于无涂层球囊和标准非离子型造影剂治疗。本研究中，1年随访时的靶病变再狭窄率为17.3%，与In.PACTSFA 试验相似［14］。考虑到本研究中治疗闭塞或狭窄段的长度更长，完全闭塞的百分比更高，可以推测在in.PACTSFA 中使用Acotec DCB 优于Medtronic DCB。支架植入比例为13.1%，高于in.PACTSFA 试验（7.3%）。原因可能是在本研究中基线时患者的情况较差，例如靶病灶长度较长。治疗后1、2 和3年，分别在80.8%、74.7%和67.9%的肢体中观察到Rutherford 分级改善。第一年临床驱动TLR 为8.2%，相对高于in.PACTSFA 试验（2.4%）和BIOLUX P⁃III 研究（6.9%）中报告的DCB组［15］。在本研究中，2年时无临床驱动的TLR 率为88.4%，高于In.PACT 全球研究（83.3%）［16］。

统计分析显示，与膝下动脉病变患者相比，股腘动脉病变患者可能获得更好的结局。股腘动脉组再狭窄率更低，TLR 率亦低于膝下动脉组。与本研究结果相近，In.PACT DEEP 试验中，5年内无临床驱动的靶病变血运重建为70.9%［17］。紫杉醇涂层IN.PACTAmphirionDCB 在降低再狭窄率和TLR 发生率方面无明显差异。

本研究仍存在一些局限性：（1）这是一项单中心和回顾性研究。（2）部分参与者失访。如133 例患者在2017年4月之前接受了DCB 治疗。除6 例死亡和11 例截肢外，20 例失访，其余96 例可收集资料进行3年分析。（3）在治疗中未作对照。

综上所述，AcotecDCB 治疗下肢动脉硬化闭塞症安全有效。与膝下动脉病变相比，位于股腘动脉的病变可获得更好的结局。建议进行进一步研究以证实这些结果。