儿童肾病综合征合并上矢状窦血栓1例

陈宁宁 高天霁 赵敏 姚美美

作者单位：河北省保定市儿童医院肾脏风湿免疫科 保定市儿童呼吸消化疾病临床研究重点实验室，河北 保定 071000

患儿，男，4岁，因“浮肿7天”于2020年6月8日第1次入院。入院前7天患儿无明显诱因出现颜面、双下肢浮肿，逐渐累及全身，伴少尿，体重增加，2020年6月8日～30日于我院肾脏风湿免疫科住院治疗。查体：血压92/57mmHg，体重20kg，全身浮肿。尿分析：蛋白4+，多次查尿离心镜检红细胞1～3个/HP，血清白蛋白18.3g/L，胆固醇9.68mmol/L，24h尿蛋白3 445.5mg。患儿无皮疹、光过敏、脱发、关节肿痛病史，无乙肝患者接触史，乙肝五项提示除表面抗体阳性外均阴性，抗核抗体谱阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体阴性，肾功能正常，补体正常，多次尿分析：离心镜检红细胞＜10个/HP。诊断：肾病综合征（原发单纯型）。2020年6月11日开始予静脉激素治疗（甲泼尼龙35mg/d），同时予肝素抗凝及钙剂等治疗，静脉激素治疗18d，患儿浮肿消退，尿量增加，24h尿蛋白降低，血清白蛋白升高（19.9g/L），停静脉激素，改足量醋酸泼尼松片口服（40mg/d，分3次口服），2020年7月10日复查24h尿蛋白106.8mg，改足量醋酸泼尼松片口服（40mg/d，晨起空腹顿服），2020年7月19日尿蛋白阳性，患儿无不适，2020年7月21日复查24h尿蛋白1 282.2mg，白细胞14.63×109/L，中性粒细胞38.8%，淋巴细胞53.5%，红细胞 6.11×1012/L，血红蛋白161g/L，血小板276×109/L，C反应蛋白＜0.5mg/L，胸部CT：双肺支气管血管束增多、毛糙，双侧胸膜稍增厚，于2020年7月21日再次以“肾病综合征”收入院。

入院查体：体温35.9℃，脉搏96次/分，呼吸22次/分，血压 100/62mmHg，体重19.5kg，神志清楚，查体合作，颈无抵抗，颜面无浮肿，呼吸平稳，双侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏，咽无充血，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率96次/分，律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾不大，肠鸣音存在，移动性浊音阴性。生理反射存在，病理反射未引出。入院后查凝血功能：凝血酶原时间10s，国际标准化比值0.93，活化部分凝血酶时间25.9s，凝血酶时间17.2s,纤维蛋白原1.67g/L，纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物0.9mg/L，D-二聚体0.117mg/L，血浆抗凝血酶Ⅲ129%。血清白蛋白24.1g/L，肾功能正常。胆固醇5.96mmol/L,甘油三酯2.48mmol/L。尿分析：蛋白3+，红细胞阴性。降钙素原正常。肺炎支原体滴度阴性，抗链球菌溶血素O阴性，甲型流感病毒、乙型流感病毒、柯萨奇B组病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体、埃可病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒IgM抗体均阴性。TORCH：单纯疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫IgM抗体及IgG抗体均阴性，巨细胞病毒IgM抗体阴性、IgG抗体阳性。EB病毒抗体：EB病毒抗衣壳抗原IgM抗体阴性，EB病毒抗衣壳抗原IgG抗体阳性，EB病毒抗CA-IgG抗体亲和力：高亲和力，EB病毒早期抗原IgG抗体阳性，EB病毒抗核抗原IgG抗体阳性。继续予足量激素（泼尼松片 40mg/d,分3次口服），同时予低分子肝素钙（50U·kg-1·d-1，每日1次皮下注射）抗凝及口服钙剂等治疗，患儿逐渐出现双眼睑及下肢浮肿，尿量减少，2020年7月24日出现血压高，最高达120/90mmHg，加苯磺酸氨氯地平片（2.5mg，每日1次口服）。2020年7月27日复查24h尿蛋白4 647.5mg，呕吐一次，非喷射性，精神食欲不佳，2020年7月28日患儿出现精神差，嗜睡，唤醒后可正确回答问题，未诉头痛，无视物模糊及旋转，查体：颈无抵抗，双侧瞳孔正大等圆，对光反射灵敏，指鼻实验稳准，四肢肌力肌张力正常，腹壁反射、提睾反射存在，跟腱反射存在，克氏征、布氏征、巴氏征均未引出。2020年7月31日复查凝血功能：凝血酶原时间10.1s，国际标准化比值0.94，活化部分凝血酶时间30.7s，凝血酶时间16.6s,纤维蛋白原3.67g/L，纤维蛋白和纤维蛋白原降解产物4.6mg/L，D-二聚体0.779mg/L，血浆抗凝血酶Ⅲ78%。血清白蛋白17.9g/L。胆固醇11.02mmol/L，甘油三酯 2.33mmol/L。尿分析：蛋白4+,离心镜检：红细胞＞20个/HP，白细胞1～2个/HP，透明管型2个/HP。脑脊液：无色透明，压力180mmH2O，生化常规正常，病原检测阴性，涂片未见异常，抗酸染色、墨汁染色阴性，培养阴性。2020年7月28日查头颅CT：双侧大脑、小脑半球脑沟增深。心脏彩超：结构及功能未见异常，左右冠状动脉内径正常。血管彩超：双肾动静脉、四肢血管彩超未见异常。2020年7月31日查头颅MRI：上矢状窦可见高密度影（见图1），MRV提示：上矢状窦后部信号不连续，其内见充盈缺损（见图2），提示上矢状窦血栓。依据患儿病史及头颅MRI、MRV结果诊断肾病综合征（激素耐药）+上矢状窦血栓。调整治疗：静点甲泼尼龙（20mg，每日1次静点），加环孢素A口服（早50mg，晚25mg，间隔12h餐前1h口服），予低分子肝素钙（1 000U，每日1次皮下注射）+肝素钠（1 000U，每日1次泵点4h），患儿精神症状很快缓解，2020年8月10日调整抗凝溶栓剂为华法林（0.375mg，每日1次口服），维持INR 2～3。2020年8月19日24h尿蛋白转阴，门诊复查调整华法林用量，维持INR 2～3，2020年9月15日复查头颅MRI：上矢状窦内高信号消失（见图3）。随访至2021年7月1日患儿肾病综合征未再复发，未再出现头痛、头晕、精神差表现。

图1 2020年7月31日MRI

图3 2020年9月15日复查MRI

讨论本例依据患儿病史、临床表现及头颅MRI、MRV结果，诊断：肾病综合征（激素耐药）+上矢状窦血栓。颅内静脉窦血栓（Cerebral venous sinus throm-bosis，CVST）是一种罕见的脑血管疾病，各年龄段均可发病，引起栓塞部位静脉回流障碍，颅内压增高，头痛、呕吐等颅高压表现为其最常见症状，部分患者出现抽搐、意识障碍、乏力，部分患者出现失语、失明、偏瘫等局限性神经系统表现[1～3]。CVST可单个或多个静脉窦受累，有研究显示上矢状窦是发生血栓的最常见部位，其次为横窦、乙状窦及直窦[4]。其病因复杂，复旦大学儿童医院回顾性研究了2008～2018年30例诊断为CVST的患儿，其中感染7例，肿瘤3例，肾炎或肾病8例，脑外伤1例，不明原因11例，肾脏疾病在CVST的发病中占有一定比例，但目前国内外报道不多[5]。肾病综合征（Nephrotic syndrome，NS）是儿童常见的肾脏疾病，血栓是肾病综合征严重并发症之一，其中以肾静脉血栓最常见，儿童NS合并CVST的报道极其少见。本病例为儿童NS继发以嗜睡、精神差为主要表现的CVST。

CVST发生与NS血液高凝状态相关。NS患者血液高凝状态的原因[6～8]：①肝脏合成蛋白质增加，大分子量的凝血因子数量增多、活性增强，这些凝血因子包括凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ，纤维蛋白原增高；②血浆抗凝物质降低，包括抗凝血酶Ⅲ、α1抗胰蛋白酶等，分子量小，从尿中丢失，尤其抗凝血酶Ⅲ；③纤溶酶原尿中丢失，且其活性降低，至纤溶降低；④高脂血症状态，血液粘滞度增加；⑤血清胶体渗透压下降、利尿剂使用引起的血容量降低，导致血液浓缩；⑥糖皮质激素使用，可刺激血小板生成，升高凝血因子水平，影响脂质代谢，加重高凝；⑦高度浮肿状态，影响静脉回流，增加血栓事件发生。本例患儿尿中持续丢失大量蛋白，低蛋白血症，高脂血症，血清D-二聚体增加，血浆抗凝血酶Ⅲ降低，患儿激素耐药，长时间使用足量激素，间断应用利尿剂，这些因素共同导致了该患儿血栓事件的发生。

CVST诊断依赖影像学检查，其影像学特征为血流信号缺失或异常信号、静脉窦扩张及典型高密度三角（上矢状窦血栓）。CT、MRV、MRI、DSA是CVST的检查手段。CVST在CT可表现为静脉窦充盈缺损或不显影，其阳性率低。在MRV可表现为静脉窦和相应部位静脉狭窄、闭塞，见充盈缺损。MRI表现为静脉窦内流空信号消失，表现为不同时期的血栓信号，不同时期CVST在T1WI、T2WI信号不同，MRI显示脑水肿、脑梗死等继发改变。MRV、MRI联合应用对颅内静脉窦血栓进行诊断，具有较高的准确性，临床价值较大[9，10]，但仍存在一定漏诊率[11]。DSA是诊断CVST的“金标准”，但其创伤性较大，费用昂贵，目前临床不常用。对于其它影像学阴性仍不能除外颅内血栓的患者，必要时仍需行DSA检查。本例患儿头颅CT未检出静脉窦血栓，头颅MRI、MRV检查为诊断提供了直接依据。

积极治疗NS原发病，纠正NS患者高凝状态，对预防血栓事件是最有效措施。该患儿考虑激素耐药，加环孢素A积极治疗NS，低分子肝素抗凝，但患儿持续大量蛋白尿，高凝状态持续存在，治疗过程中仍出现了精神症状，发生了颅内静脉窦血栓事件，积极予肝素、华法林抗凝溶栓后患儿得到了完全康复。CVST是严重的脑血管事件，在治疗过程中，要求医师密切观察患儿病情变化，及时发现血栓征象，早期诊断，尽早抗凝溶栓治疗，改善预后。