糖尿病患者白内障术后并发症研究进展

唐婷婷 陈淑莹 张景尚 万修华

糖尿病是当今世界各国共同面临的主要慢性病之一，国际糖尿病联盟(Jnternation Diabetes Federation,IDF)对211个国家和地区的糖尿病与糖耐量异常者的患病率进行估算和预测，2019年全球糖尿病患病率为9.3%(4.63亿人)，到2030年将上升到10.2%(5.78亿)，到2045年将上升到10.9%(7亿)[1]。由于糖尿病患者中白内障的发病率和进展率较高，白内障被认为是糖尿病患者视力损害的主要原因。手术仍是治疗白内障最有效的方法。糖尿病患者在接受白内障手术后可能会出现一系列并发症，如黄斑水肿、角膜相关并发症、后发性白内障等[2]。虽然现代白内障手术技术已非常成熟，但考虑到糖尿病患者全身的复杂情况及多种术后并发症，在围手术期对并发症进行预防和处理是非常必要的。现就该类手术术后并发症及围手术期的预防和处理作一综述。

一、黄斑囊样水肿(cystoidmacularedema，CME)

黄斑囊样水肿是主要的白内障手术后并发症,发生率为 20% ～ 50%，也是白内障患者术后视力减退的原因之一，又称为Irvine-Gass综合征。目前，CME的发病机制尚无一明确定论，而术后微环境改变和炎症反应是黄斑水肿的重要原因。CME发生的危险因素包括术前患有糖尿病、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞等眼底疾病，术中发生后囊膜破裂、玻璃体脱出等。研究表明，顺利摘除白内障后人工晶状体眼囊性黄斑水肿(pseudophakic cystoid macular edema ，PCME)在健康人群中的发病率在0.1%至2.3%的范围内，大约在术后5～6周达到峰值，但在糖尿病人群中发病率可达到4%。其中，同时患有严重的非增生性糖尿病视网膜病变(nonproliferative diabetie retinopathy,NPDR)和增生性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的患者术后CME的发病率可达到10%～12%[3，4]，并且DR患者术后发生黄斑水肿的风险与视网膜病变的严重程度成正比[3]。

CME的典型症状为术后突然视力减退，多发生在术后4～12周，尤其是4～6周，对比敏感度降低是糖尿病性黄斑水肿的早期征兆，在CME中可能同样出现。眼底检查可见CME患眼黄斑中央凹陷消失，中央凹周围呈胡萝卜素样黄染以及视网膜内囊样水肿和视盘水肿。部分CME患者眼底还可呈现碎片样视网膜出血及黄斑前膜。CME的诊断方法主要是荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)和相干光层析成像(optical coherence tomography，OCT)。近年来，CME的诊断技术也取得了一些新进展。2017年，Rita等[5]为了比较相干光层析血管成像术(optical coherence mography angiography,OCTA)与FFA在PCME眼中浅表毛细血管丛(superficial capillary plexus,SCP)和深毛细血管丛(DCP)的发现，对13例PCME眼(12例患者)进行了全面的眼科检查，包括视敏度，FFA，SD-OCT和OCTA。使用AngioAnalytics软件在所有PCME眼中测量SCP和DCP的血管密度，并与25名受试者的46眼健康眼进行比较，实验结果报告了PCME的OCTA成像和能定量评估视网膜灌注状态的血管密度图，证实OCTA能够显示PCME中的视网膜血管异常和位于DCP和非灌注灰色区域的囊状间隙(图1)，为PCME的诊断提供了可视化单独层(SCP和DCP)中的血管网络的可能性，这与FFA不能可视化视网膜中所有PCME相关的血管层恰好相反[5]。

图1 PCME的浅层(左)和深层(右)毛细血管丛的OCT成像[5]

目前，临床上普遍将局部应用非甾体类抗炎药和糖皮质激素作为CME的一线治疗方案，一线治疗方案无效时，可选择玻璃体腔内注射或植入，临床上常用雷珠单抗进行玻璃体腔内注射。最新研究发现，相较于雷珠单抗，阿柏西普治疗PCME作用更强且更持久，并且能一定程度改善伴糖尿病的PCME患者的糖尿病视网膜病变，但其长期应用的安全性仍未被证实[6]。除了药物治疗以外,激光光凝治疗和玻璃体切割术也可治疗CME。激光治疗可避免侵入性操作，但也存在罕见但严重的并发症，如眼压增高和视网膜脱离[7]；玻璃体切割术可用于治疗因玻璃体视网膜牵拉引起的慢性PCME，可减轻炎性因子沉积，从而避免PCME的发生。但玻璃体切割术存在视网膜撕裂、视网膜脱离、脉络膜上腔出血和眼内炎的风险。糖尿病患者由于血视网膜屏障的破坏，导致白内障手术后黄斑水肿的发生率增加，早期预防性地应用非甾体抗炎药，如奈帕芬胺，能降低单纯超声乳化后的CME发生率且没有副作用[8]。近期，Seok等[9]的一项研究证实0.1%的溴芬酸钠水合物滴眼液也可以预防术后黄斑水肿。他们认为溴芬酸的优势在于它对COX-2的选择性高于COX-1，COX-2是眼睛炎症反应的主要介质，而NSAID眼用溶液(如双氯芬酸，奈帕芬酸和安非那克)对COX-1和COX-2均起作用。除了药物预防PCME之外，白内障手术技术的改进和防止玻璃体液流失的护理也能一定程度上减少PCME发生的风险[10]。

二、角膜内皮细胞丢失

糖尿病患者白内障术后角膜的损害主要表现为角膜内皮细胞丢失。角膜内皮是由单层神经嵴细胞组成，这类细胞大小一致，形状为六角形。角膜内皮细胞对维持角膜的正常厚度、水合作用、透明性等具有重要作用[11]。糖尿病患者白内障手术后的角膜内皮损伤主要有两方面原因，一方面，高血糖的环境影响了角膜细胞的形态[11]，而角膜内皮细胞形态变化会引起影响角膜内皮细胞泵功能的改变，同时引发细胞核内DNA氧化损伤，产生细胞凋亡，导致糖尿病患者的角膜内皮细胞屏障功能大大降低。糖尿病和非糖尿病患者在角膜中央厚度不变的情况下，糖尿病患者白内障超乳化术后角膜内皮细胞的数量更少[12]。因此，白内障手术术前术后均应该严格控制血糖和糖化蛋白水平，减少角膜内皮细胞的损伤。另一方面，角膜内皮细胞数量变化往往伴随着角膜形态与功能的变化，而超声乳化术中超声波幅和振荡产生的扰动、乳化头产生的热量、晶状体核碎片产生的机械性损伤均可导致角膜内皮细胞丢失，影响患者预后[13]。于是，眼科研究者致力于优化和创新白内障手术的方式。例如飞秒激光辅助白内障手术，飞秒激光不仅能够缩短超声乳化时间，还可有效降低晶状体核硬度，这样就减少了超声乳化术对角膜的机械性损伤[14]。

成人角膜内皮细胞损伤后基本不能再生，只能靠周边细胞扩张移行填补缺损区，若术后角膜内皮细胞数量不足600～800个·mm-2，则易出现角膜内皮功能失代偿[15]。目前，角膜内皮细胞功能失代偿治疗的主要方式是角膜内皮移植术。角膜内皮移植术是一种选择性去除病变的角膜内皮，同时保留患者正常的角膜上皮和基质层的手术，该手术的发展经历了4个阶段，分别是后板层角膜移植术、深板层角膜内皮移植术、角膜后弹力层撕除内皮移植术和角膜后弹力层内皮移植术。随着角膜组织工程的发展，角膜内皮移植术也进入了新的时代。2018年，日本Kinoshita[16]研究团队报道了世界首次进行体外培养人类角膜内皮细胞并成功进行异体移植的临床研究结果。Kinoshita首先将取自健康人的角膜内皮细胞进行体外培养，再将其与角膜细胞保存液混合制成混悬液，最后在去除患者中央8mm异常角膜后，直接将角膜内皮细胞混悬液注射到前房中，而临床结果显示术后24周，注射到所有患者前房中的角膜内皮细胞均顺利存活，部分患者的视力得到了显著提高。虽然该研究的随访结果令人满意，但前房内注射体外培养人角膜内皮细胞的安全性并不十分明确，仍需要充分评估。

在角膜内皮中，氧化应激可能会导致角膜内皮细胞损伤和细胞凋亡，所以研究者们尝试着将抗氧化剂应用在角膜内皮细胞损伤的治疗和预防上，例如抗坏血酸的应用。在此之前，抗坏血酸的抗氧化性就被广泛应用于免疫和炎症性疾病[17]。而在眼科领域，在超声乳化术中使用抗坏血酸进行前房冲洗，能减少角膜内皮损伤[18]。最近，Lee等[19]在研究中心对两名患有不同程度角膜损伤的白内障患者在手术前后局部使用了抗坏血酸，观察记录了两名患者视力和角膜的状态，证实了抗坏血酸在治疗超声乳化相关的角膜损伤中的有效性，但仍需要进一步的前瞻性研究以确定最佳剂量。

三、后发性白内障(posteriorcapsuleopacification,PCO)

PCO指白内障囊外摘除术后或晶状体外伤后，未完全吸收而残留的囊、上皮细胞(LEC)及晶状体纤维组织的增殖、迁移及分化形成半透明或不透明的组织而发生的混浊，表现为视力下降，视觉敏锐度和对比敏感度的降低，眩目和单眼复视[20]。PCO形成的危险因素包括后囊膜的厚度、高度近视、IOL的设计、患者年龄、手术医师操作技术和糖尿病等。糖尿病患者血-视网膜屏障的破坏，眼内微环境的改变， 均可加速PCO的发生与发展。

现今临床上治疗PCO的方法主要为Nd:YAG激光囊膜切开术，但该手术方法仍存在眼压升高、视网膜脱离、黄斑囊样水肿等并发症[21]。而在药物治疗方面，临床上通过抑制、清除、或杀死LEC来延缓PCO的进程，主要包括抗代谢、抑制细胞因子、抗炎抗氧化、抗细胞外机制作用几大类药物。多数文献表明，虽然有大量药物可通过干扰LEC降低PCO的发生率，但尚无一种药物能够在有效抑制LEC的同时，不对眼内其它组织产生毒性作用。简而言之，PCO的药物疗法对眼内其他组织的毒性作用限制了它的应用。免疫导向药物、基因疗法、光动力疗法具有高效、针对性强，和对周围组织毒性小的优点，目前都在预防PCO的试验阶段，以后将成为眼科工作者们一个重要的研究方向。

PCO的药物治疗主要通过术后滴眼剂治疗，但术后滴眼剂治疗存在着一些局限性，如生物利用度低和患者依从性低等，可能会导致治疗无效，因此眼科工作者一直在研究药物输送系统来替代术后滴眼剂。近年来，许多研究已将人工晶状体用作药物递送装置，例如咖啡酸、雷帕霉素[22]和厄洛替尼[23]已经被确定为预防PCO的潜在策略。最近，Tingyu Yan等[24]构建了一种热敏性的三药递送系统的水凝胶(图2)，该系统载有地塞米松，莫西沙星和基于F127/F68改良的m127-FLA染料木黄酮纳米结构脂质载体(GenNLC)，这种设计的释放量和持续时间长，使多药凝胶根据临床需要具有不同的程序化释放曲线。这项研究结果展示了体外药物输送系统的性能，阐述了白内障手术后使用这样的药物递送系统取代滴眼剂的可能性。而且，它具有防止后囊混浊形成的潜力。但该项研究存在一些局限性，包括热敏原位水凝胶在白内障手术动物模型中的体内抑制作用和在动物模型中的体内药效学，药代动力学作用的评估，所以仍需进一步研究。除此之外，人工晶状体材料的选择也会影响PCO的发生率。研究发现，疏水性丙烯酸材料、方边设计的人工晶状体可降低PCO的发生率[4]。其中，Acrysof SN60WF IOL是目前表现出较低的PCO发生率和Nd：YAG囊切开术率的疏水性丙烯酸人工晶状体之一[25]。值得注意的是，最近一项研究[25]

图2 纳米结构脂质载体(GenNLC)中包裹着染料木黄酮。地塞米松 (Dex)与CaCl2结合。将莫西沙星 (Mox)直接添加到水凝胶中首次使用新型疏水性丙烯酸Vivinex XY1 IOL与Acrysof SN60WF IOL比较进行长期前瞻性随机对照研究，每位患者的一只眼睛植入Vivinex XY1 IOL，对侧眼睛植入Acrysof SN60WF IOL，以便进行个体内比较，该研究证实，Vivinex XY1 IOL表现出了更低的PCO发生率和Nd：YAG囊切开术率，植入人体后具有出色的PCO抑制作用，为白内障患者提供了更多的选择。

四、小结

糖尿病患者的白内障手术是复杂性白内障手术, 随着白内障手术技术的日趋成熟,白内障手术效果不再局限于使患者重获光明,患者对手术后视觉质量更加重视。这就要求临床医生在临床工作中综合分析患者病情，进行个体化治疗。对于白内障手术术后黄斑水肿的预防和治疗，可以应用非甾体类抗炎药、抗新生血管药物和糖皮质激素，但具体患者需要具体用药方案。角膜内皮移植术仍是角膜内皮损伤的主要治疗方式，随着角膜移植手术的优化和创新，很多新的手术方式逐渐涌现，但仍面临供体角膜缺乏的问题，寻找与供体角膜相当的人工角膜和培养功能完善的HCEC植片是眼科研究者们需要继续努力的方向。后发性白内障的药物治疗和预防在不断地往高效、针对性强、对周边眼组织毒性小的优势方向进化。同时，白内障手术中要注重对角膜内皮和后囊的保护，对发生后发性白内障的患者给予及时的治疗，选择人工晶状体时也要结合患者情况进行综合考虑，使患者获得满意的术后治疗效果。随着白内障手术后并发症的深入研究和药物的研发应用，手术技术的不断进步以及人工晶状体材料的创新，糖尿病患者白内障手术后并发症的发生将不断减少。