MRI脑小血管病总体负担与中老年人远期首次症状性缺血性脑卒中的关系

吴祖伟 周 岚

十堰市太和医院，湖北 十堰 442000

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是脑内小血管病变引起的脑白质及深部灰质的颅脑损伤，会造成患者认知功能、神经影像学以及神经病理学等一系列改变［1］。CSVD造成的神经功能缺损是导致患者痴呆、精神障碍以及身体残疾的重要原因，研究［2］显示CSVD 可增加卒中的发病率，全世界有20%以上的卒中患者是由于CSVD 所致。CSVD 包括近期皮质下小梗死、无症状的腔隙性梗死（lacunar infarcts，LIs）、血管周围间隙扩大（enlarged perivasclar spaces，EPVSs）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）以及白质病变（white matter lesions，WMLs）。近年来有研究表明，将以上所有特征结合起来可作为一种评价CSVD的有效方法［3］。相关研究［4］发现，在首次腔隙性卒中患者中存在多种病变的患者表现出更为严重的认知功能障碍。STAAL 等［5］将680 名健康老年人的MRI 特征组合归纳为一个总体评分，结果显示该评分过高的老年人认知能力更低。此外，更多研究发现小血管病总负担与卒中的发生和预后、帕金森病以及脑出血血肿扩大等方面均有密切联系［6］。因此，总小血管病评分（small vessel disease score，SVD）可对MRI 表现的CSVD 带来的整体脑功能损害进行评估。

大量研究［7-8］表明，CSVD虽在临床中很常见，但发病隐匿，缓慢发展，大部分为急性发作。而CSVD 急性发作时常表现为腔隙性梗死，即近期皮质下小梗死，具有很高的发病率，占脑梗死的20%～30%，是导致患者意识障碍、瘫痪的原因之一，严重影响患者的生活质量，且对社会造成沉重负担［9-10］。由于非腔隙性梗死患者无明显临床症状，主要依靠神经影像学进行诊断。因此，SVD评分可作为评估腔隙性梗死和无症状CSVD 的有效方法。本研究采用SVD 评分研究CSVD 的MRI 影像学标志物特征，分析SVD 评分与首次腔隙性梗死发生的关系，探讨首次腔隙性梗死的独立危险因素，并对影响CSVD总体负担的相关因素进行讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015-06—2019-05 在太和医院神经内科住院治疗的138 例首次腔隙性梗死的患者为病例组，男87 例，女51 例，年龄45～85（61.38±12.35岁），发病到入院时间（25.34±22.49）h；另选择同期在我院神经内科住院治疗的非腔隙性梗死的脑小血管病患者138例为对照组，男56例，女82例，年龄45～85（62.14±12.38）岁。收集并完善患者的磁共振T1、T2、T2FLAIR、SWI 及DWI 像等临床资料。纳入标准：（1）年龄45～85 岁；（2）符合脑小血管病的诊断标准［11］；（3）首次发病，并在发病48 h 内入院治疗；（4）MRI 检查无异常的脑小血管病患者；（5）发病前2 个月内未服用促红细胞生存素和他汀类药物。排除标准：（1）未行MRI 检查者；（2）出血性脑疾病或心源性脑梗死患者；（3）有脑梗死史者；（4）肝、肾、心和肺有严重器质性病变者；（5）有凝血功能障碍者。本研究所有患者知情并签署知情同意书，获院伦理委员会批准（批准文号：2015-QT-13）。

1.2 收集实验室指标患者入院后安静休息状态下测量血压，记录收缩压（systolic pressure，SBP）和舒张压（diastolic pressure，DBP）。禁食12 h，于入院次日清晨采集外周血标本5 mL，离心（3 000 r/min，15 min）分离血清，检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fating blood-glucose，FBG）、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血尿酸（uric acid，UA）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）及国际标准化比值（international standardized ratio，INR）。

1.3 头颅MRI 扫描检查前去除患者身上的金属异物、磁卡、手机、手表等，严格执行检查的适应证及禁忌证。患者头先进入，仰卧于检查床，人体长轴与检查床长轴一致，双手置于身体两侧。头部置于线圈的衬垫上，其正中矢状面应与线圈纵轴一致，并垂直于检查床，使眉心位于线圈中心，听眶线与检查床垂直。在头颅两侧放置小圆垫以固定头部，固定线圈，打开激光定位灯，移动检查床，使十字定位线与线圈中心重合，标记后将头部送入磁体中心。

1.4 SVD评分（1）至少有1个腔隙计1分；（2）重度白质病变即室周WML Fazekas 评分3分和（或）深WML Fazekas 评分2 或3 分计1分；（3）至少1个脑微出血计1分；（4）在基底节水平如果有中至重度EPVSs（2～4级）计1分。

1.5 神经功能缺损评分采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［12］评分标准对ACI患者的神经功能进行评定：NIHSS 评分≤6 分为轻度神经功能损伤；NIHSS 评分7～15 分为中度神经功能损伤；NIHSS评分＞15分为重度神经功能损伤。

1.6 统计学分析应用SPSS 23.0 统计软件进行数据统计，计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用t检验；计数资料使用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，2 组间比较采用Mann-Whitney U检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组一般资料对比对比2 组患者的一般资料发现，病例组男性、吸烟史、饮酒史、缺血性心脏病以及动脉粥样硬化人数显著高于对照组，BMI、SBP 及DBP、FBG 水平也显著高于对照组，而HDL和TC水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 2组影像学标志物及SVD评分比较病例组中87 例患者有1 个以上的LIs，66 例表现为室周WMLs评分3分和深部WMLs评分2分或3 分（图1），52 例至少有1 个CMBs，76 例有中到重度EPVSs（图2），各项相比对照组更高（P＜0.05）。在2 组患者的总CSVD 负荷评分中，病例组SVD评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

图1 急性左侧皮层下腔隙性梗死患者，T1WI（A）、T2WI（B）、T2 FLAIR（C）均未显影，DWI（D）高信号Figure 1 Acute left subcortical lacunar infarction patient，T1WI（A），T2WI（B）and T2 FLAIR（C）not developed，DWI（D）high signal

图2 右侧皮层下腔隙性脑梗死患者，DWI高信号，T1WI低信号,T2WI高信号，半卵圆中心（其他层面）可见侧脑室旁白质病变，T2 FLAIR上显示基底节层面血管周围间隙增大 A：DWI；B：T1 FLAIR；C：T1WI；D：T2；E：T2 FLAIR；F：T2WIFigure 2 Patient with subcortical lacunar infarction on the right side，DWI high signal，T1WI low signal，T2WI high signal，lateral ventricular white matter lesions can be seen in the center of the half oval (other levels)，and the perivascular space at the basal ganglia level is enlarged on T2 FLAIR. A：DWI；B：T1 FLAIR；C：T1WI；D：T2；E：T2 FLAIR；F：T2WI

病例组SVD 评分0 分比例明显低于对照组（P＜0.05），SVD 评分2 分比例明显高于对照组（P＜0.05）；2 组SVD 评分1、3 和4 分患者比例差异无统计学意义（P＞0.05）。见图3。

图3 2组SVD评分分布Figure 3 SVD score distribution of the two groups

2.3 症状性缺血性脑卒中独立因素分析将表1 单因素分析结果中具有统计学意义的变量和表2 中SVD 评分以及年龄纳入二元Logistic 回归方程中，分析病例组相对于对照组的独立危险因素，结果表明吸烟史、高血压、缺血性心脏病、动脉粥样硬化以及SVD 评分是症状性缺血性脑卒中发生的独立危险因素。见表3。

表1 2组一般资料对比Table 1 Comparison of general information of two groups

表2 2组影像学标志物及SVD评分比较Table 2 Comparison of imaging markers and SVD scores between the two groups

表3 症状性缺血性脑卒中独立因素分析Table 3 Analysis of independent factors for symptomatic ischemic stroke

2.4 预测模型的构建与分析建立多元Logistic回归模型，将2.3中首发症状性缺血性脑卒中的影响因素纳入预测模型：SVD 评分（连续变量）、吸烟史（是=1，否=0）、高血压（是=1，否=0）、缺血性心脏病（是=1，否=0）、动脉粥样硬化（是=1，否=0）。首发症状性缺血性脑卒中预测值=EXP［1.557—0.941（SVD 评分）—1.700（吸烟史）—1.546（高血压）—1.361（缺血性心脏病）—1.588（动脉粥样硬化）］。ROC曲线显示，该模型AUC 为0.895（95% CI 0.835～0.927）。见图4。

图4 模型的ROC曲线Figure 4 ROC curve of the model

2.5 SVD 评分的相关因素将血管危险因素分别与SVD评分进行Spearman等级相关分析，同时分析年龄、入院时NIHSS 评分以及DWI 梗死层面数与SVD 评分的相关关系，结果显示年龄、高血压、入院时NIHSS 评分与SVD评分均呈正向等级相关（P＜0.05）。

3 讨论

随着全球老龄化的进展，CSVD 作为一种严重危害中老年人健康的脑血管疾病，已日渐广受关注［13］。CSVD 在临床中很常见，发展缓慢，病情隐匿，但急性发作时可导致患者发生急性卒中，更有严重者造成死亡，受累人群相当广泛［14-15］。由于CSVD 临床缺乏特异性表现，很多情况下在临床中只有在症状明显后才能诊断明确，因此临床诊断高度依赖于神经影像技术［16-17］。在常规MRI 检测下，CSVD 主要表现为近期皮质下小梗死、腔隙、白质病变、血管周围间隙扩大、脑微出血等。研究［18-19］表明，CSVD 影像学标志物在认知障碍的早期预测和诊断中尤为重要，而且对急性发作的CSVD发挥关键作用。

临床中CSVD 急性发作时常表现为缺血性脑卒中，包括短暂性脑缺血发作、可逆性神经功能障碍、进展性卒中、完全性卒中，或偶尔在磁共振成像中被诊断为静止性梗死［20］。缺血性脑卒中是常见的临床脑卒中类型，目前的研究［21-22］已经公认脑卒中是可预防的疾病，积极开展脑卒中二级预防不仅可降低复发率、致残率以及病死率，还可降低治疗费用，减轻患者的经济负担。腔隙性梗死是缺血性脑卒中最常见的一种，虽其危害相对其他类型的卒中较低且预后相对较好，但有研究［23］显示，近1/4的腔隙性梗死患者在5 a 内复发；另有研究［24］表明，腔隙性梗死患者的年病死率13%，年复发率2.8%，提示腔隙性梗死并不总是一种良性疾病。因此，探究腔隙性梗死的危险因素，对其发病风险进行预测意义重大。

本研究以首发腔隙性梗死患者为研究对象，以无症状脑小血管病患者为对照组，对比2 组一般资料发现高血压与腔隙性梗死存在一定的相关性，在调整危险因素后，这种相关性依然存在，与既往研究［25-26］相符。JACKSON等［27］提到在缺血性脑卒中患者中男性、吸烟和饮酒人数所占比例较高。本研究在调整危险因素之后发现，吸烟是首发腔隙性梗死的确切因素，这是由于烟草中含有的尼古丁可造成血压升高、血管痉挛以及加速动脉硬化。SVD评分综合了患者SVD 特征性影像学改变的种类及数量，反映的是不同程度SVD 特征的累积效应，相较于单一SVD影像学表型，可更精确地预测SVD 对认知功能的影响。本研究发现，在影像学特征上，病例组相比于照组的LIs、CMBs、重度WMLs 和中重度EPVSs 更多；此外，病例组脑室周围WMLs、深部WMLs 以及总Fazekas 评分均显著高于对照组，SVD 评分中位数3 分，同样高于中位数1 分的对照组。通过Logistic 回归分析发现，SVD 评分与腔隙性梗死相关，是其独立危险因素，提示首发腔隙性梗死患者具有更多的背景CSVD 影像学标志物，对于远期首次腔隙性梗死的预测具有重要作用。另外，相关研究［28-29］证明SVD评分同样是进展性皮质下小梗死的独立危险因素，提示预后不良与背景CSVD影像学标志物的增多存在一定关系。除SVD 评分外，本研究还确定了其他4 个首发腔隙性梗死的独立危险因素，分别为吸烟史、高血压、缺血性心脏病、动脉粥样硬化，并根据5 个危险因素构建首发腔隙性梗死的预测模型，该模型AUC为0.895（95% CI 0.835～0.927），表明该模型具有较好的预测价值。

表4 SVD评分的Spearman等级相关分析Table 4 Spearman rank correlation analysis of SVD score

为进一步探究CSVD 总体负担与中老年人远期首次腔隙性梗死的关系，本研究对SVD评分的相关因素进行了探究。既往研究［30-32］已经表明年龄是所有CSVD的一个关键危险因素，CSVD 的严重程度和进展随着年龄的增加而增加。本研究中SVD 评分与年龄的相关性也得到验证。高血压作为最重要的血管危险因素，在以往研究［33］中也与SVD评分相关，在本研究中再次得到证实。本研究中高血压程度与SVD 评分为显著正向相关关系，表明尽量降低血压水平可能对CSVD 负荷的减少有益。此外，患者入院时的NIHSS 评分同样与SVD 评分密切相关，入院时NIHSS 评分越高，背景CSVD负担越严重，对临床工作有一定的指导作用。

本研究局限性：首先，虽然考虑了不同情况下MRI的标志物总负荷，但对于每个标志物的实际负担并未考虑，因此可能导致一些信息丢失；其次，收录范围有限，由于地区间的差异，更大范围的应用应慎重；最后，本文为回顾性分析，临床资料的收集主要来源于病例的记载，可能存在信息的遗漏。

CSVD总体负担是中老年人远期首次腔隙性梗死的独立危险因素，SVD评分对其具有重要预测价值。此外，SVD评分与年龄、高血压、入院时NIHSS评分密切相关，对首次腔隙性梗死患者的预防及治疗具有一定的参考价值。