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近视眼视网膜和脉络膜厚度及血流的研究进展*

2022-01-16常雪娇

关键词:脉络膜眼轴毛细血管

常雪娇, 吕 亮, 向 艳, 王 平

华中科技大学同济医学院附属同济医院眼科,武汉 430030

近视是指平行光线经眼的屈光系统折射后焦点落在视网膜前方的一种屈光状态。目前近视的发病机制尚不完全清楚,既往的近视理论主要集中在视网膜远视离焦、视网膜周边离焦和巩膜重塑[1]等方面,近些年视网膜、脉络膜厚度及血流被发现与近视相关。最新的研究发现近视眼的视网膜、脉络膜结构和功能发生明显改变:视网膜厚度变薄、血管分支复杂性降低、血管密度下降,脉络膜厚度减少、毛细血管层无血流区面积增加、脉络膜毛细血管血流灌注降低等[2-5]。研究还发现临床近视防控的有效措施,如角膜塑形镜[6]、阿托品[7]能增加脉络膜厚度。Xiong等[8]发现低强度激光治疗通过增加脉络膜厚度,可以减缓儿童近视进展,提示脉络膜血流参与了近视的发生发展。为阐明视网膜、脉络膜结构和血流如何参与近视的发生发展,本文对视网膜、脉络膜与近视的相关临床及基础研究以及视网膜、脉络膜参与近视的可能机制进行综述。

1 视网膜、脉络膜血管解剖概述

视网膜是新陈代谢需求最高的神经组织之一,其血流由视网膜血管和脉络膜血管系统供应。视网膜脉管系统由3个不同的血管层组成,视网膜中央动脉和静脉在视盘处分支形成小动脉和小静脉;小动脉的分支组成了浅表的血管层;表层的绝大多数毛细血管都进入视网膜中,形成中间血管层;中间层中的毛细血管平行于视网膜表面移动一小段距离,然后再深入视网膜以形成深层的血管层;深层毛细血管连接到小静脉,回到视网膜表面并进入大静脉[9]。

脉络膜是眼睛血管最丰富的组织,位于视网膜色素上皮层和巩膜之间,从视神经边缘延伸至睫状体扁平部,分为毛细血管层、中大血管层及大血管层,脉络膜血管系统负责给视网膜外层提供营养。脉络膜中还含有脉络膜固有神经元(intrinsic choroidal neurons,ICNs)、脉络膜非血管平滑肌(non-vascular smooth muscle,NVSM)等弹性纤维网络[10],通过接受自主神经系统信息来调控血管收缩舒张改变厚度和血供。

近年来,视网膜光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)及光学相干断层扫描血管造影术(optical coherence tomography angiography,OCTA)已在临床和科学研究中广泛用于眼科,OCT及OCTA是从结构上检查视网膜、脉络膜中微血管和毛细血管网络的有价值的工具,并具有确定视网膜毛细血管灌注的潜力[2,11]。基于OCT原理,扫频OCT(swept-source optical coherence tomography,SS-OCT)也已应用于OCT血管造影术(swept-source optical coherence tomography angiography,SS-OCTA)[12-13],从而实现了视网膜和脉络膜血管系统深度分辨的非侵入式成像。SS-OCT可以实现快速扫描,利用可调节扫频激光器,与传统的光谱域设备相比可以在较大的区域成像,减少运动伪影,并更好地显示脉络膜血管系统。

2 近视与视网膜厚度、血流的关系及可能机制

2.1 近视与视网膜厚度及血流之间的关系

研究表明,近视与视网膜厚度及血流有关。OCT检查发现近视患者视网膜厚度较正视眼薄,且随着屈光度数的增加,视网膜厚度呈现下降趋势[14]。同时近视眼的整个视网膜浅层血管密度、血管分支复杂性均较正视眼低[3,15]。Milani等[15]发现球镜度数与视网膜浅层血管密度密切相关,负度数越高,视网膜浅层血管密度越低;与外层视网膜灌注呈负相关,即负度数越高,外层视网膜灌注越低;中央凹区域血管无明显差异。Ye等[16]研究了高度近视和超长眼轴者浅层及深层血管密度的变化,得到了相同的结论,即视网膜浅层、深层血管密度较正视组显著降低。另有研究发现病理性近视,单纯高度近视与正常对照组相比,视网膜的外部厚度及血管密度有显著降低;视网膜浅层、深层血管密度也下降[17]。综上,近视度数与视网膜厚度及视网膜浅层、深层血管的密度、血管分支的复杂性、灌注面积都呈负相关性。

近视发生发展后,眼轴长度是不断增长的,那么随着眼球壁的拉伸,视网膜厚度会逐渐变薄,且与屈光度数呈正相关[14]。Chen等[18]发现视网膜节细胞层组织体积与轴向长度呈正相关。还有报道提示高度轴性近视中,后极部脉络膜和巩膜厚度随着眼轴长度的增加而变薄;赤道部的视网膜厚度变薄及色素上皮细胞密度下降,也与眼轴长度的增加有关[19]。

目前视网膜组织变薄和视网膜血供减少的具体机制尚不完全清楚,推测近视患者视网膜厚度及血流量下降的原因之一可能是因眼轴增长、眼球壁拉伸而使血管密度下降,Al-Sheikh等[3]也认为视网膜巩膜的生物力学拉伸可导致血管变直和变窄,从而导致血管密度减少。另一方面可能是因为视网膜供血供氧的调控机制的失代偿。

2.2 视网膜血流调控机制与近视

既往研究发现,生理状态下,视网膜血管除视网膜中央动脉外均缺少自主神经支配[20-22],且在全身血压变化的过程中视网膜血流供应常能保持在一个稳定的水平,表明视网膜血流灌注存在着自身调节机制[21,23]。还有研究发现视网膜微循环中可能存在复杂的局部血流控制机制去调控视网膜毛细血管灌注量,确保局部视网膜组织的血液供应,并适应视网膜新陈代谢供应需求的时间空间变化[11]。

视网膜自身调节主要通过神经血管耦合及肌源性机制。神经血管耦合是将神经元活动与血流量增加联系起来的信号机制。Laties等[20]及Ivanova等[21]均发现在视网膜内存在与Müller神经胶质细胞广泛接触的血管丛。Müller神经胶质细胞可直接释放三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP),一方面通过胞外酶转化成腺苷激活A1型腺苷受体,使视网膜神经节细胞超极化起到抑制神经元活动的作用,另一方面内源性ATP作用于血管平滑肌细胞以收缩视网膜小动脉并产生血管张力,调节视网膜血流[24]。研究还发现一氧化氮[25]、内皮素-1[26-27]参与了视网膜血管的扩张。周细胞也可以通过间隙连接调节视网膜神经与血管之间的耦合,沿毛细血管壁嵌入的周细胞通过收缩和放松来调节微循环血流,以引起毛细血管直径的变化[28-29]。肌源性机制主要通过视网膜血管平滑肌细胞中的离子通道介导视网膜压力的自动调节[30]。Prada等[31]及Boltz等[32]均发现在肌源性反应中,血管平滑肌细胞随着血管内压力下降而收缩,因此血管周壁张力升高,此时小动脉通过收缩减小血管半径,并使血管壁张力恢复到正常水平从而恢复视网膜供血。

研究推测,近视后视网膜血流减少可能是因为视网膜供氧自身调节机制的失代偿。视网膜的营养和氧气来源于视网膜动脉和脉络膜血管。在近视的早期,脉络膜变薄,而视网膜厚度保持稳定[33],脉络膜变薄后可能会减少其对视网膜的供氧,因此需要视网膜自身调节机制增加动脉氧饱和度。但是视网膜的这种代偿能力是有限的,当屈光不正达到一定程度,超过视网膜的代偿能力时,视网膜动脉血氧饱和度下降。同时视网膜仍然消耗更多的氧气,导致视网膜静脉的血氧饱和度也下降。这种失代偿可能会导致高度近视相关视网膜病变的进展[34]。许多研究表明,高度近视患者,视网膜血流量显著减少[35]。眼轴较长的眼睛视网膜功能下降,并且视网膜功能的下降与动静脉血氧的减少有关[36]。另外还有研究表明,轴性近视患者周边视网膜的多焦视网膜电图振幅延迟,以及视网膜变薄,周边视网膜的分辨率也会下降,这可能与眼轴增长导致视网膜拉伸,活跃神经元密度下降有关[37]。神经元释放递质刺激Müller细胞,导致胞质Ca2+增加,从而导致血管活性剂释放到血管上,Müller细胞Ca2+的增加也会导致神经胶质递质从突触层中释放出来,从而调节神经元活动[24]。轴性近视患者活跃神经元密度下降后,释放递质减少,血管活性剂释放减少,因此可能导致视网膜血管血供减少。

然而,视网膜组织变薄和视网膜血供减少的具体机制,以及视网膜血流变化与近视发生发展的先后顺序目前尚不完全清楚,需要后续更多的研究进一步探索。

3 近视与脉络膜厚度、血流的关系及可能机制

3.1 近视与脉络膜厚度及血流之间的关系

多篇研究证实,与正视眼相比,近视眼的脉络膜明显变薄,脉络膜厚度与轴长呈显著负相关,近视度数越高,眼轴越长,脉络膜越薄[3-4]。Ye等[16]发现病理性近视与单纯高度近视组、正视对照组相比,脉络膜的厚度更薄。另有研究发现,青年近视患者最佳矫正视力与黄斑中心区脉络膜厚度存在显著相关,在脉络膜厚度低于300 μm时,较差的最佳矫正视力与较薄的脉络膜之间存在显著关联,这一结果更加证实了脉络膜厚度可以预测视觉功能[38]。

关于脉络膜毛细血管血流与近视的关系存在两种观点。一种观点认为在近视眼和正视眼之间,脉络膜毛细血管灌注区域及中心凹无血管区域面积均未发现明显差异,屈光度与脉络膜毛细血管血流之间无显著相关性[15]。另外一种观点认为近视眼与正视眼相比,脉络膜毛细血管层总无血流区面积、平均无血流区面积均明显增加,即脉络膜毛细血管层血流灌注减少,无血流供应区面积增加[3]。动物研究中也有相似发现,在豚鼠近视模型的研究中,脉络膜厚度和脉络膜血流灌注均显著降低,在近视恢复期升高;脉络膜厚度的变化与脉络膜血流的变化呈正相关[5]。Wu等[2]最近研究显示,近视眼脉络膜大中血管和毛细血管的血液灌注降低,这些变化与近视程度加深和脉络膜变薄相关,表明在人类近视眼中脉络膜厚度及血流受到干扰。综合以上研究成果,多数学者观点认为脉络膜厚度、毛细血管灌注、中大血管灌注与近视度数之间存在显著负相关性。

3.2 脉络膜厚度及血流变化机制的研究进展

3.2.1 脉络膜血流的自主神经调控 脉络膜主要由血管组成,故其厚度随血管的充盈而改变。脉络膜血流受交感神经系统和副交感神经系统[39]支配,同时还接受三叉神经感觉纤维的支配。交感神经系统调节脉络膜血管收缩,血流减少;副交感和三叉神经系统调节脉络膜血管扩张,血流增加。①交感神经系统[40]:交感神经调节途径为中间外侧核发出节后神经纤维到颈上神经节[41-42],颈上神经节通过交感神经递质如肾上腺素、神经肽Y[43](neuropeptide Y,NPY)、ATP等支配脉络膜血管、眼动脉、视网膜中央动脉及睫状动脉。②副交感神经系统[40]:唾液上核发出神经纤维至翼腭神经节,释放乙酰胆碱[44]、神经元型一氧化氮合酶[45]、血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide,Vip)等[41,46]神经递质调节脉络膜血管、眼动脉、视网膜中央动脉及睫状动脉的血流灌注。③三叉神经感觉纤维:Stübinger等[41]在三叉神经节中发现,大多数神经元对降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、神经节共含物质P(Substance P,SP)具有免疫反应性,表明这两种物质为三叉神经来源。研究发现脉络膜前动脉(anterior choroid arteries,AChAs)由三叉神经节的血管舒张纤维支配;三叉神经节神经元密度可能是调节AChAs直径的重要因素[47]。

3.2.2 脉络膜血流的自身调节 脉络膜固有神经元(ICNs):在一项对脉络膜进行间接免疫荧光处理的研究中,发现人脉络膜大中血管层拥有NPY(+)和TH(+)ICN,这些神经纤维有助于交感神经失去调控后持续的脉络膜自我调节[43]。研究发现,人类脉络膜富含大量的SP(+)和CGRP(+)的ICN,通过SP及CGRP引起脉络膜血管舒张[40,48-49]。脉络膜弹性纤维网络:经证实脉络膜包含密集的弹性纤维网络,此弹性纤维网络在Bruch膜和脉络膜外上动脉的外膜壁之间分布[50]。在眼球后面,脉络膜弹性纤维形成围绕视神经的环;在前面,它们与后睫状肌束之间的结缔组织相连,睫状肌后腱的一部分插入脉络膜弹性网中,并走行进入到脉络膜血管的外膜鞘中。且在某些地方,可以看到收缩细胞与脉络膜基质的弹性纤维网络及周围血管鞘紧密接触。在调节过程中,睫状肌向前拉动脉络膜弹性纤维网络,可能影响脉络膜血管的位置和直径,推测脉络膜非血管平滑肌纤维网络,终止于动脉血管壁,在调节过程中收缩,抵消了睫状体的运动,从而保证了黄斑区域脉络膜的三维结构和视网膜的位置[50]。

3.3 近视与脉络膜厚度及血流之间关系产生的可能原因

上述研究表明近视度数越高、眼轴长度越长,脉络膜厚度降低,血流下降。近视与脉络膜厚度具有明显相关性。有观点认为近视眼轴增长,视网膜巩膜的生物力学拉伸可导致脉络膜厚度的下降[19]。研究显示在近视发生早期就伴随有脉络膜血流下降,随后眼轴增长[51-53]。且近视动物模型去除诱导镜片,恢复的早期出现脉络膜血流升高,眼轴缩短,提示脉络膜血流和厚度的变化可能是近视发生、眼轴增长的原因之一[5]。同时,研究显示脉络膜厚度和血流受自主神经[39-40]、脉络膜固有神经元[43]等调控,由此可以推测自主神经、ICN调控脉络膜厚度及血流可能参与了近视的发生。

Nickla等[54-55]的研究发现鸡副交感神经切除术后5 d脉络膜昼夜节律异常缩短、颠倒,出现白天增厚夜间变薄,提示副交感神经在维持脉络膜昼夜厚度节律上发挥重要作用;研究证实副交感神经大细胞节后纤维通过睫状神经节、虹膜、睫状体调节瞳孔大小,而小细胞神经纤维一方面投射到脉络膜血管,调控脉络膜血管舒张,同时投射到脉络膜非血管平滑肌,通过调节张力来调控脉络膜基质等共同维持脉络膜厚度。提示副交感神经可能通过影响脉络膜厚度节律,来参与生理性调焦及眼轴增长,从而影响眼的正视化,参与近视的发生发展。

此外,脉络膜固有神经元ICN可能通过调控脉络膜血流参与近视发生[43]。ICN内表达NPY(+)、TH(+),SP(+)和CGRP(+)等,脉络膜内自主神经和固有神经元通过释放神经递质如NPY、TH等调控非血管平滑肌的收缩,通过释放一氧化氮、Vip、SP及CGRP引起脉络膜血管舒张[48-49],从而调控脉络膜血管的舒缩和厚度变化,在视网膜成像,对焦过程中起到重要作用[50]。同时,ICN通过神经递质来对抗全身其他调控因素,通过自我调节稳定脉络膜血流和厚度,因此可能与近视密切相关。

4 近视常见防控方法对脉络膜厚度、血流的影响

4.1 户外活动-光照

研究发现在户外度过的总时间的增加(而不是运动本身)与近视减少和远视平均屈光度增加有关[56-58]。Read等[59]发现,健康年轻人连续7 d增加光线照射后,小凹下脉络膜厚度显著增加,对动物的研究也得到了相似的结果[60-61]。这表明,脉络膜可能参与了环境光照对近视的保护作用。人及动物实验的研究表明脉络膜厚度变化发生在屈光不正发展的早期,并且与长期的眼球生长变化有关[51-53]。Read等[59]推测,增加环境光照可能会在较长的时间内减缓近视增长,脉络膜可能参与将环境光暴露与近视增长变化联系起来的过程。

4.2 角膜塑形镜

佩戴角膜塑形镜是目前控制近视度数加深的主要有效方法[6]。Breher等[62]研究发现短期佩戴角膜塑形镜,脉络膜厚度未发生明显改变,但是脉络膜厚度的昼夜节律有明显改变,不能排除角膜接触镜对脉络膜的影响。另有研究表明长期配戴角膜塑形镜后,脉络膜厚度明显增加,脉络膜大血管层的改变占脉络膜厚度改变的主要部分(在1个月和6个月的随访中分别占77%和80%),且能延缓眼轴增长的进展[63]。Li等[64]发现,角膜塑形镜的脉络膜增厚作用在治疗1个月后达到顶峰,在6个月和12个月的随访中脉络膜增厚的变化幅度保持不变。研究发现,脉络膜增厚是角膜塑形镜镜片治疗反应的早期表现,一旦去除视觉刺激,这种反应是可逆的[64]。

4.3 阿托品

目前已经证明阿托品对减缓儿童近视发展具有作用。研究发现使用1%阿托品1周后,脉络膜厚度明显增加,在之后6个月的过程中,每周脉络膜增厚的幅度基本一致[7]。Sander等[65]发现小剂量的阿托品抑制了远视离焦对脉络膜厚度的短期影响,并且当单独使用时,确实会导致年轻健康的近视成年人的脉络膜轻度增厚。研究还发现后马托品的使用可以防止因远视离焦产生的脉络膜厚度减少[66]。另外Jiang等[67]发现,1%阿托品凝胶应用1周会增加儿童的脉络膜厚度,停药后,对脉络膜厚度的影响将会持续7周,后逐渐恢复至基线水平。综上研究表明,阿托品会引起小凹下脉络膜厚度的增加。

Ye等[7]推测一氧化氮可能通过放松脉络膜血管及非血管平滑肌进而影响脉络膜血流和基质成分,参与阿托品增厚脉络膜的过程,此外多巴胺也可能是阿托品增厚脉络膜的原因。以前的实验研究也已经发现,阿托品可以触发生成和消耗一氧化氮,从而影响脉络膜厚度变化[68]。学者发现阿托品能抑制脉络膜中胆碱能-硝化能神经末梢上的节前M2/M4毒蕈碱受体,通过神经一氧化氮途径调节眼血管的舒张反应,进而影响脉络膜厚度的变化和眼的生长[69]。Sander等[65]推测阿托品预防近视发展和进展的能力可能涉及视网膜中多巴胺的释放,从而导致短暂的脉络膜增厚和眼球生长抑制。阿托品治疗后脉络膜增厚的潜在机制仍不清楚,需要进一步的实验证实。

4.4 其他方法

低强度激光也对延缓儿童近视进展有积极作用。Xiong等[8]的研究表明,低强度激光照射治疗6个月,脉络膜厚度明显增厚,眼轴长度缩短,近视控制效果略好于角膜塑形镜的佩戴,可能是未来近视防控的有效方法。实验证据表明,与近视相关的氧化损伤可以改变眼睛生长过程中一氧化氮和多巴胺的神经调节[63,70],氧化应激和炎症可能是导致近视调节通路改变的原因。在动物研究和临床研究中发现,低强度激光对一氧化氮系统影响最大[71-72],并可以通过抑制炎症细胞因子降低氧化应激的严重程度[73]。研究发现黑色素细胞对光诱发小鼠脉络膜扩张起促进作用[61]。

综上,众多研究证实了近视及近视的防控手段均与脉络膜的厚度、血流相关。

5 展望

在这篇综述中,我们试图将视网膜和脉络膜的结构、神经调控及与近视的关系有关的文章汇集起来,虽然关于其中具体的分子机制仍不清楚,但是可能提供一些合理的假设及未来的研究方向。近视眼自主神经调节系统即交感副交感神经系统,及调控因子、受体等的变化可能影响视网膜、脉络膜的厚度、血流。未来增加视网膜、脉络膜厚度及血流可能是控制近视进展的重要途径。

视网膜脉络膜厚度及血流可以通过OCT及OCTA无创检测,配合扫频OCTA内部算法能快速计算脉络膜不同区域的厚度及血流灌注面积等,未来可对正视及近视患者视网膜、脉络膜血流情况进行监测,预估即将发生近视或对近视程度进展速度进行预测,以便提早干预。

脉络膜血流受交感副交感神经的调控,那么给予交感副交感神经的刺激,探寻脉络膜血流受神经影响的程度及影响方向,探索脉络膜血流与近视的具体关系,将为未来近视防控提供思路。脉络膜位于视网膜与巩膜之间,为视网膜外层供血;且研究发现近视患者眼轴长度与脉络膜厚度呈负相关关系,那么探索视网膜-脉络膜-巩膜单元在近视中的具体影响方式,以及影响眼轴的变化具体通路是有必要的,也可以为未来控制近视患者眼轴进展提供思路。动物实验探索病理分子机制也是一种必要途径。

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