复方天仙胶囊联合FOLFOX4双周标准化疗方案治疗中晚期胃癌的临床研究

龚 瑜，牛 刚，郑芝欣，李 敏，王耿泽，宋 展*

(南阳市中心医院 1 药学部，2 普通外科，南阳 473000)

胃癌起病较为隐匿，早期胃癌患者因缺乏特异性临床症状而难以被及时发现，大多数患者确诊时已经处于中晚期阶段而失去最佳手术时机，预后往往较差[1]。研究显示[2-3]，早期胃癌患者及时治疗后5年生存率超过90%，而中晚期胃癌患者5年生存率不超过30%。化疗是中晚期胃癌的首选治疗方案，但化疗药物除了能显著抑制肿瘤细胞生长外，也会产生一系列毒副作用，影响整体临床疗效[4]。因此，提高胃癌患者对化疗药物的耐受性并降低治疗期间不良反应发生率已经成为临床亟需解决的问题。复方天仙胶囊是以天花粉为主要成份的复方中药制剂。本研究采用复方天仙胶囊联合FOLFOX4双周标准化疗方案治疗中晚期胃癌患者，并取得良好效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月～2019年6月于本院首次住院治疗的98例中晚期胃癌患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各49例。两组患者性别、年龄、病例类型、分期和分化程度等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经本院医学伦理委员会审批通过(伦理批号：YXLL2017-0515)，入组患者均知晓本研究内容，并自愿签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较 n=49

纳入标准：① 符合《胃癌诊疗规范(2011年版)》中有关中晚期胃癌诊断标准者[5]。② TNM分期Ⅲ～Ⅳ期，卡氏功能状态评分(Karnofsky functional status score，KPS)>60分者。③ 无化疗禁忌症且对本研究所用药品无过敏史者。④ 基本信息如性别、年龄、胃镜和(或)超声胃镜检查结果(病变起源层次、部位、范围等)等信息完整者。

排除标准：① 存在严重肝肾功能不全等化疗禁忌症者。② 合并自身免疫性疾病或精神类疾病者。③ 预计存活期不足3个月者。④ 中途退出者。

1.2 治疗方法

对照组采用FOLFOX4双周标准化疗方案进行治疗。第1天，注射用奥沙利铂(江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20064296，规格50 mg)85 mg/m2，静脉滴注2 h。第1天和第2天，亚叶酸钙注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000584，规格10 ml∶0.1 g)200 mg/m2，静脉滴注2 h；同时予以氟尿嘧啶注射液(亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H20057995，规格10 ml∶0.25 g)400 mg/m2，静脉推注。第1天和第2天，采用佳士比1200微量注射泵(济南千司生物技术有限公司)泵入氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，持续22 h。每2周1次。观察组在对照组基础上口服复方天仙胶囊(通化华夏药业有限责任公司，国药准字Z10880008，规格0.25 g/袋)，2粒/次，tid。2周为1个疗程，两组均连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1主要疗效

根据世界卫生组织推荐的实体瘤疗效评价标准评估临床疗效，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展[6]。完全缓解：病变完全消失，维持时间超过4周；部分缓解：肿瘤病灶缩小50%以上，无新病灶出现，维持时间超过4周；稳定：肿瘤病灶缩小小于50%，或增大小于25%，无新病灶出现；进展：肿瘤病灶增大25%以上或出现新病灶。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

1.3.2次要疗效

生活质量评定[7]：采用KPS评分标准评估胃癌患者治疗后的生活质量，治疗后KPS评分提高10分以上、提高或减少小于10分、减少10分以上分别定义为改善、稳定、下降。KPS量表评价由本院同一位医师进行评估。

疼痛程度评分：采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评估患者治疗前和治疗后的疼痛程度，VAS分值为0～10分，分数越高表明疼痛越明显。VAS量表评价由本院同一位医师进行评估。

血清炎症指标：于空腹抽取两组患者治疗前和治疗后外周静脉血5 ml，离心后保存血清备用。采用酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒检测两组患者血清中白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-17(interleukin-17，IL-17)、白介素-33(interleukin-33，IL-33)表达水平，操作步骤均严格按照试剂盒中的说明书进行。

1.3.3不良反应

比较两组患者治疗期间不良反应发生情况，如骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性、肝肾功能损伤、口腔黏膜炎等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率(57.14%)高于对照组(32.65%)，有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 n=49，n(%)

2.2 生活质量评定和疼痛程度评分

观察组生活质量改善率(69.39%)高于对照组(44.90%,P<0.05)。治疗前，两组疼痛程度VAS评分比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组疼痛程度VAS评分低于治疗前，且观察组低于对照组，有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组KPS评分和VAS评分比较 n=49

2.3 血清IL-6、IL-17、IL-33表达水平

治疗前，两组血清IL-6、IL-17、IL-33表达水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组血清IL-6、IL-17、IL-33表达水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组IL-6、IL-17、IL-33表达水平比较

2.4 不良反应

治疗期间，两组肝肾功能损伤、周围神经毒性及口腔黏膜炎等不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)；观察组恶心呕吐和骨髓抑制发生率低于对照组,有统计学差异(P<0.05)。见表5。

表5 两组不良反应比较 n=49，n(%)

3 讨论

胃癌是源于胃黏膜上皮的一种消化道恶性肿瘤，手术切除对中晚期胃癌患者效果欠佳，多药联合化疗是治疗中晚期胃癌的首选治疗手段。与生物制剂不同，普通化疗药物常常因缺乏靶向性，对正常细胞和组织亦会造成损伤，常见的不良反应如胃肠道反应、骨髓抑制、周围神经炎等严重降低了患者的治疗依从性和生活质量，影响预后。研究发现[8-9]，采用中药制剂辅助化疗药物治疗胃癌，能增加化疗药物的临床疗效，并降低化疗药物引起的不良反应。

复方天仙胶囊由多味中药联合制成，中药成份以天花粉、威灵仙、白花蛇舌草、人工牛黄等为主，具有清热解毒、活血化瘀、散结止痛等功效，对胃癌具有一定的疗效[10]。邓心燕等[11]研究显示，复方天仙胶囊的抗癌机制可能与其主要成份天花粉能活化细胞ERK信号通路、提高磷酸化ERK表达水平、诱导胃癌细胞SGC7901凋亡有关，且天花粉浓度与SGC7901细胞凋亡率呈现一定的浓度依赖性。张曙等[12]研究显示，天花粉可能通过下调凋亡相关基因Bcl-2的表达从而诱导胃癌细胞凋亡。研究显示[9]，复方天仙胶囊辅助治疗中晚期胃癌，能使临床疗效提高30%左右。本研究中，与单独采用FOLFOX4双周标准化疗方案相比，复方天仙胶囊辅助治疗后临床疗效提高，且不良反应发生率较低，均有统计学差异(P<0.05)。提示采用复方天仙胶囊辅助治疗中晚期胃癌，能提高化疗药物的临床疗效，并降低化疗药物引起的不良反应，有效性和安全性均得到提高。进一步采用KPS评分和VAS评分系统分析两组患者的生活质量和疼痛程度发现，复方天仙胶囊辅助治疗后，KPS评分提高10分以上的比例增加，大多数患者生活质量获得较大改善。癌痛是影响生活质量的重要因素。本研究中，复方天仙胶囊辅助治疗中晚期胃癌，能降低癌症相关性疼痛，可能与其主要成份威灵仙有关。威灵仙具有通经络、止痹痛之功效[13]。

胃癌发病机制涉及多方面，是遗传、环境、免疫等多方因素所致[14]。研究发现[15]，免疫炎症反应在胃癌的发病机制中起到了重要作用。IL-6、IL-17和IL-33是与胃癌病情进展和(或)不良预后显著相关的炎症因子。周长宏等[16]研究显示，胃癌患者血清IL-6和IL-17表达水平显著升高，IL-6和IL-17表达水平与胃癌肿瘤的大小有关。血清IL-6高表达是胃癌患者不良预后的一项危险因素[17]。夏兵祥等[18]采用聚合酶链式反应(PCR)检测胃癌胃黏膜组织发现，肿瘤组织中IL-33 mRNA表达水平较高，且IL-33 mRNA水平与肿瘤分化程度、淋巴结转移和远处转移等有关。本研究中，两组患者治疗后血清IL-6、IL-17和IL-33表达水平低于治疗前，且复方天仙胶囊辅助治疗后，血清IL-6、IL-17和IL-33表达水平降低更明显。提示复方天仙胶囊辅助治疗中晚期胃癌的机制可能与抑制机体炎症因子释放有关。

综上所述，复方天仙胶囊联合FOLFOX4双周标准化疗方案治疗中晚期胃癌，能提高临床疗效和患者生活质量，降低疼痛程度和血清炎症因子水平，且安全性较高，值得临床推广使用。